DAKOGEN

Aktivt materiale: Decitabin
Da ATH: L01B
CCF: Anticancer narkotika. Antimetaʙolit
ICD-10-koder (vidnesbyrd): D46
Når CSF: 22.02.03
Producent: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusland)

LÆGEMIDDELFORM FORM, SAMMENSÆTNING OG EMBALLAGE

Lyofilisat til infusionsvæske, opløsning в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Hjælpestoffer: Kaliumdihydrogenphosphat, Natriumhydroxid.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 ml (1) – pakker pap.

Farmakologisk virkning

Anticancer narkotika, Antimetabolit. Decitabin – naturlige analog af nucleoside 2′-deoksicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Det er blevet vist, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Demethylering af DNA gendanner genekspression. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, kan udtrykkes i induktion af differentiering, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, når cellen forlader DNA-syntesens cyklus, og en cyklus med celleisolering og mitotisk blokering induceres.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, lette immunrespons, induktion af apoptose, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabin virker i S-fasen af ​​cellecyklussen. Celler skal nå S-fase alene, for at maksimere effekten af ​​decitabin.

Farmakokinetik

Absorption

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² under 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_max i plasma er 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 eller 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribution

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolisme

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Fradrag

Mindre 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² under 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Gennemsnitlig T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Vidnesbyrd

— миелодиспластический синдром всех типов.

Dosisregime

Первый цикл лечения

Den anbefalede dosis er 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h for 3 dage. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 uger. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, hvor meget den terapeutiske virkning opretholdes.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Hvis der skal gendannes hæmatologiske parametre (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Sun., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, men mindre 8 Sun.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² hver 8 ingen (33 mg / m²/d, kursovaya dosis – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, men mindre 10 Sun.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² hver 8 ingen (33 mg / m²/d, kursovaya dosis – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, afhængigt af kliniske indikationer.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) serumkreatinin >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) akut infektion, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Ældre patienter препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilt vand til injektion; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% natriumchlorid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, end 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% natriumchlorid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Side effekt

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fase, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fase. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Bord. De hyppigste bivirkninger, наблюдавшиеся у ≥ 10% patienter, получавших Дакоген во 2 og 3 фазах клинических исследований

Kontraindikationer

- Graviditet;

- Amning;

— повышенная чувствительность к децитабину.

FRA forsigtighed применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Graviditet og amning

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (amning).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Kvinder i den fødedygtige alder в период лечения Дакогеном, og партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, og, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, signifikant fald i sædtal, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Ukendt, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Hvis det er nødvendigt, bør anvendelse under amning afgøre spørgsmålet om ophør af amning.

Forsigtig

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, nødvendigt for at kontrollere terapeutiske og toksiske virkninger, но по возможности реже, f.eks, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Anvendelse i Pediatrics

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Overdosis

Symptomer: введение препарата в высоких дозах (f.eks, 300 mg / m²/ сут в течение 3 dage, циклами по 6 uger) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Patienter, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Behandling: Der er ingen specifik antidot. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Lægemiddelinteraktioner

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (Michael er konstant) для децитабина относительно велика (250 MKM). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Det kan forventes,, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Kendt, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) og tromboemboliske komplikationer, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Betingelser for levering af apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Betingelser og vilkår

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Holdbarhed - 3 år.