Decitabin

Da ATH:
L01B

Farmakologisk virkning.

Antitumormidlet, Antimetabolit, naturlige analog af nucleoside 2′-deoksicitidina, er en hæmmer af enzymet DNA methyltransferase. Methylering og demethylering er forbundet med kontrol af genekspression. Methylering af promotorregionen i et gen eller en region tæt på det inhiberer transkription. Demethylering af DNA gendanner genekspression. Genaktivering med decitabin, kan udtrykkes i induktion af differentiering, den ønskede effekt i behandlingen af ​​myelodysplastiske syndromer osv.. ondartede svulster i blodet, aktivering af tumorundertrykkelsesgener osv.. gener, hvis virkning strækker sig til mange typer tumorer. Komplekser af enzymet DNA methyltransferase og 5-aza-deoxycytidin kan inducere apoptose, når cellen forlader DNA-syntesens cyklus, og en cyklus med celleisolering og mitotisk blokering induceres. Virkningerne af decitabin kan resultere i at overvinde lægemiddelresistens, lette immunrespons, induktion af apoptose. Decitabin virker i S-fasen af ​​cellecyklussen. Celler skal nå S-fase alene, for at maksimere effekten af ​​decitabin.

Farmakokinetik

Under infusion 100 mg / m2 i løbet af 1 ingen, plasmakoncentrationen stiger under infusion, derefter falder i to faser; Cmax - 0,359-0,559 μg / ml, AUC - 320–496 ng h / ml. Patienter, modtager en 72 timers dosisinfusion 20, 25 eller 30 mg / m2 / dag, AUC - 385-701, 645–841, 619–867 ng x h / ml. Distributionsvolumen (ved Css) - 3,17–6,01 l / kg. Proteinbinding - mindre 1%. Den vigtigste metaboliske vej er deaminering med cytidindeaminase, til stede i leveren, i granulocytter, tarmepitel, plasma. In vitro-studier antyder, at decitabin ikke er et substrat for humane levercytokrom P450-enzymer. Under infusion 100 mg / m2 i løbet af 1 h total clearance 104-147 ml / min / kg (overstiger leverblodgennemstrømningen), indikerer tilstedeværelsen af ​​ekstrahepatisk metabolisme af decitabin . Endelig T1 / 2 - 30-40 min. Udskilles i urinen hovedsageligt i form af metabolitter, mindre 1% - Uændret.

Vidnesbyrd

Alle typer myelodysplastisk syndrom.

Kontraindikationer

Overfølsomhed, graviditet, amning.

Omhyggeligt.

Nedsat nyre- / leverfunktion.

Batching

Første cyklus: i / v kontinuerligt 15 mg / m2 i løbet af 3 h hver 8 h inden for 3 dage (præmedicinering med antiemetiske stoffer i standarddoser).

Cykler igennem 6 Sol (mindste 4 Sol) kan fortsætte så længe, hvor meget den terapeutiske virkning opretholdes. Dosisjustering eller udsættelse af den næste injektion udføres i henhold til resultaterne af en generel blodprøve.

Hvis der skal gendannes hæmatologiske parametre (neutrofiler op til 1000 / μl og mere, blodplader op til 50.000 / μl og mere) mere 6 uger, derefter udsættes den næste cyklus, dosis reduceres midlertidigt i henhold til følgende algoritme: hvis bedring tager 6-8 uger, introduktionen udsættes til 2 Sol, dosis reduceres til 11 mg / m2 hver 8 ingen (33 mg / m2 / dag, på banen - 99 mg / kvm); hvis bedring tager 8-10 uger, og i tilfælde, hvis sygdommen ikke udvikler sig (foretage en undersøgelse), introduktionen udsættes for en anden 2 Sol; indgives i en dosis på 11 mg / m2 hver 8 ingen (33 mg / m2 pr. dag, på banen - 99 mg / kvm).

I efterfølgende cyklusser kan dosis opretholdes eller øges., afhængigt af kliniske indikationer.

Når koncentrationen af ​​kreatinin er mere 177 mmol / l, ALT og total bilirubin, overstiger i 2 gange den øvre grænse for normen, akut infektion, forværring af kroniske infektioner, ukontrolleret infektiøs proces, behandlingen genoptages efter deres eliminering.

Side effekt

Fra nervesystemet: hovedpine, svimmelhed, giperesteziya, søvnløshed, forvirring.

Den åndedrætsorganerne: hoste, pharyngitis, hvæsen i lungerne, gipoksiya.

Fra siden af ​​hæmatopoiese: neutropeni, trombocytopeni, anæmi, febrilьnaя neйtropeniя, leukopeni.

Fra fordøjelsessystemet: kvalme, forstoppelse, diarré, opkastning, mavesmerter, udslæt på mundslimhinden, stomatitis, dyspepsi, ascites.

På den del af bevægeapparatet: artralgi, smerter i lemmer, lænden.

For huden: ekkymose, udslæt, эritema, uspecificerede hudlæsioner, kløe, petekkier, bleghed.

Lokale reaktioner: ømhed på injektionsstedet.

Andre: anoreksi, feber, perifert ødem, rysten, uspecificeret ødem, smerte, uspecificeret, lymfadenopati, apati, lungebetændelse, betændelse i det subkutane væv, uspecificeret candidiasis, herpes simplex.

Laboratorieresultater: giperglikemiâ, hypoalbuminæmi, gipomagniemiya, kaliopenia, hyperkaliæmi, øget urinstof i blodet.

Overdosis.

Symptomer: svær myelosuppression, inklusive forsinket neutropeni, trombocytopeni, hypercreatininemia.

Behandling: symptomatisk.

Lægemiddelinteraktioner

Decitabin metaboliseres af cytidindeaminase, Dog, evnen til at interagere med andre. enzymsubstrater er små, tk. CT (Michael er konstant) decitabin er relativt højt (250 MKM). Plasmaproteinbinding mindre 1%, derfor interaktion, på grund af fortrængning af lægemidler fra bindingsstederne til proteiner, ubetydelig.

Decitabin-induceret myelosuppression kan forværres af andre. kræftlægemidler.

Tamoxifen monoterapi er forbundet med trombocytopeni (blodplader mindre end 100.000 / pi) og tromboemboliske komplikationer (intensiveret med samtidig brug af dr. antineoplastiske lægemidler). Risiciene og fordelene ved kombineret brug af decitabin og tamoxifen bør afvejes. Patienter skal overvåges for blødning og symptomer på tromboembolisme..

Forsigtig.

Brug af lægemidlet ledsages af udviklingen af ​​neutropeni og trombocytopeni., derfor, for efterfølgende behandlingscyklusser, bør dosis og starttidspunkt for cyklus justeres. Der bør overvejes tidlig anvendelse af vækstfaktorer og / eller antibakterielle, svampedræbende, antivirale lægemidler til behandling af den mistænkte infektion. Myelosuppression og øget neutropeni i 1 og 2 cyklusser indikerer ikke nødvendigvis progression af myelodysplastisk syndrom. En generel klinisk blodprøve udføres med en frekvens, nødvendigt for at kontrollere terapeutiske og toksiske virkninger (hvis det er muligt inden hver behandlingscyklus).

Inden behandlingen påbegyndes, skal du vurdere leverfunktion og kreatininkoncentration i blodet.

Under behandling og 2 måned efter, mænd og kvinder rådes til at bruge pålidelig prævention. Vægttab er rapporteret i prækliniske studier, krænkelse af testikelhistologi, signifikant fald i sædtal, et fald i graviditetshyppigheden og en stigning i hyppigheden af ​​tab af et befrugtet æg.

Kvinder i den reproduktive alder har brug for at undlade at blive gravid, det samme gælder mandlige partnere, modtager behandling. Ved behandling under graviditet, patienten skal informeres om skaden på fosteret.

Ukendt, om decitabin og dets metabolitter udskilles i modermælken (på grund af den mulige udvikling af alvorlige bivirkninger hos spædbørn, muligheden for at stoppe amning bør drøftes, overvejer behovet for behandling af moderen).