Bevacizumab

Da ATH:
L01XC07

Karakteristisk.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro og in vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, der binder til VEGF. Bevacizumab fremstilles ved rekombinant DNA-teknologi i et ekspressionssystem, repræsenteret af kinesisk hamster ovarieceller.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Farmakologisk virkning.
Antitumor.

Ansøgning.

Metastatisk kolorektal cancer: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Kontraindikationer.

Overfølsomhed, метастазы в ЦНС, nyre og / eller leversvigt, barndom (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Begrænsninger gælder.

Arteriel hypertension, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, ældre end 65 år; i sårheling, blødning, perforering af mave-tarmkanalen.

Graviditet og amning.

Исследования на животных (Kaniner) vist, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, måske, Hvis effekten af ​​behandling opvejer den potentielle risiko for fosteret. Der foreligger ikke tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder har ikke afholdt.

Patienter, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 om 20 dage) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen er det nødvendigt at bruge pålidelige præventionsmetoder.

Kategori handlinger resulterer i FDA - C. (Studiet af reproduktion hos dyr har afsløret skadelige virkninger på fosteret, og tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser af gravide kvinder har ikke holdt, Dog de potentielle fordele, forbundet med lægemidler i gravide, kan berettige anvendelsen, på trods af den mulige risiko.)

Ukendt, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Amning anbefales ikke til mindst 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Bivirkninger.

Наиболее серьезные побочные эффекты, ses hos patienter, получавших бевацизумаб: perforering af mavetarmkanalen, трудности при заживлении ран, blødning, arteriel tromboemboli, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrotisk syndrom, kongestivt hjertesvigt (cm. Forholdsregler).

Patienter, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: asteni, боль различной локализации, incl. абдоминальная, hovedpine, arteriel hypertension, diarré, kvalme, opkastning, anoreksi, stomatitis, forstoppelse, øvre luftvejsinfektion, næseblod, dyspnø, exfoliativ dermatitis, proteinuri.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 patienter, Inklusive 665 patienter, получавших его в течение по крайней мере 6 Måneder, og 199 patienter, получавших его в течение по крайней мере 1 år. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% versus 0,3% patienter, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Blødning. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, incl. hæmoptyse, blødning i mave-tarmkanalen, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, næseblod, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) og 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, versus 1,1% og 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% mod 10%) patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (graden af 1) и проходили без медицинского вмешательства. Udover, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% mod 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Arteriel tromboemboli наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Venøs tromboemboli. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Udover, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arteriel hypertension. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (FRA>150/100 mm Hg. Art.), incl. выраженной гипертензии (FRA>200/110 mm Hg. Art.), sammenlignet med patienter, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, overstiger 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Artikel. Частота гипертензии 3 og 4 grader (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. В группе пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Så, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 og 4 grader (в соответствии с NC–CTC) var 21% patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, patienter, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% mod 1,8%). Было зафиксировано 19 sager (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 og 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 sager (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febrilьnaя neйtropeniя, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 patienter (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Det blev observeret 29 sager (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (incl. hovedpine, anfald, apati, forvirring, blindhed, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h til 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 og 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dag) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 patienter (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. I de fleste kliniske forsøg med bevacizumab blev afbrudt på proteinniveauet ≥2 g / dag, og genoptages, når proteinuri <2 g / dag.

Fatale bivirkninger er rapporteret i 2,8% patienter, получавших только химиотерапию ИФЛ, og 2,6% patienter, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Bivirkninger, som førte til aflysning af behandlingen, Det er blevet rapporteret i 7,1% patienter, IFL kemoterapi og 8,7% patienter, modtager bevacizumab og IFL.

I en undersøgelse af patienter med metastatisk carcinom i colon og rektum klinisk signifikant toksicitet (в соответствии с NCI–CTC) 3 eller 4 grad blev observeret i 74% patienter i IFL (n = 396) og 87% patienter fra gruppen, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 og 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Cardiovaskulære system og blod (hematopoiese, hæmostase): arteriel hypertension (12%), hypotension, dyb venetrombose (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arteriel tromboemboli (herunder myokardieinfarkt, slag, forbigående iskæmisk anfald og andre arterielle embolier), kongestivt hjertesvigt, leukopeni (7%), neutropeni (21%), trombocytopeni, anæmi.

Fra fordøjelseskanalen: diarré (34%), forstoppelse (4%), mavesmerter (8%), opkastning, anoreksi, stomatitis, dyspepsi, perforering af mavetarmkanalen, vægttab, mundtørhed, colitis, rektal blødning, krovotochivosty højre.

Fra åndedrætssystemet: øvre luftvejsinfektion, næseblod, åndenød, voice ændring, rhinitis.

For huden: alopeci, xerosis, exfoliativ dermatitis, livor.

Fra nervesystemet og sanseorganer: hovedpine, svimmelhed, ишемия сосудов головного мозга, synsnedsættelse, smagsforstyrrelser.

Andre: asteni (10%), smerte (8%), synkope (3%), byld, sepsis, feber, vaginal blødning; Lokale reaktioner (smerte på injektionsstedet).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 og 4 grader, ses hos patienter, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkaliæmi, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Samarbejde.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, sammenlignet med patienter, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Patienter, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, carboplatina, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (behandling af venøs trombose) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmaceutisk uforenelig med dextroseopløsninger.

Overdosis.

Symptomer: forøgede bivirkninger. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy modgift ukendt.

Behandling: symptomatisk.

Dosering og administration.

Kun / Drop; det er umuligt at administrere lægemidlet intravenøst!

Den standard dosering: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, protractedly, один раз каждые 14 dage. Начальную дозу вводят в течение 90 minutter efter kemoterapi, efterfølgende doser kan gives før eller efter kemoterapi. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Det anbefales ikke at reducere dosis af bevacizumab på grund af bivirkninger.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Forholdsregler.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, erfaring med brug af kræftbehandling.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, incl. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, tumor nekrose, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dage efter operationen eller indtil fuldstændig heling af operationssåret. Med udviklingen under behandlingen af ​​komplikationer, forbundet med sårheling, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Blødning. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 eller 4 sværhedsgraden af, бевацизумаб следует отменить.

Hos patienter med medfødt hæmoragisk diatese, erhvervet koagulopati eller som har fået en fuld dosis antikoagulantia mod tromboemboli, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatom med metastatiske CNS-læsioner, hoftesarkom med nekrose).

Arteriel tromboemboli в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Der skal udvises forsigtighed ved behandling af sådanne patienter. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arteriel hypertension. Patienter, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Kliniske sikkerhedsdata tyder på, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Hos patienter med arteriel hypertension, kræver lægemiddelbehandling, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Risikoen for at udvikle proteinuri er øget hos patienter med en anamnese med arteriel hypertension.. Måske, hvilken proteinuri 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Med udviklingen af ​​proteinuri 4 grader (nefrotisk syndrom) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 år, er der en øget risiko for arteriel tromboemboli (herunder udvikling af et slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, myokardieinfarkt) og leukopeni. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, nedsat sårheling, arteriel hypertension, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, ikke observeret.

Samarbejde