Darunavir
Když ATH:
J05AE10
Farmakologický účinek
Viricide, Inhibitor HIV proteázy 1 typ ( HIV -1). Droga selektivně inhibuje štěpení polyproteinů Gag – Pol HIV infikován infikované buňky, zabraňuje tvorbě vysoce kvalitních virových částic. Darunavir je úzce spojena s HIV proteázy -1 (КD 4.5 x 10-12 M). Darunavir rezistentní k mutatsiyam, indukující odolnost vůči inhibitorům proteáz. Darunavir neinhibuje žádný z 13 studovali lidské buněčné proteázy.
Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti darunaviru, použít v kombinaci s ritonavirem, Studovali jsme u zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV infekcí.
Vstřebávání
Jakmile jste uvnitř darunaviru se rychle vstřebává z gastrointestinálního traktu. Darunaviru Cmax v plazmě v přítomnosti nízkých dávek ritonaviru je dosaženo 2.5-4.0 žádná. Absolutní biologická dostupnost darunaviru při podání v jediné dávce 800 mg byla přibližně 37% a zvýšil na přibližně 82% v přítomnosti ritonaviru (100 mg 2 x / den). Celkový farmakokinetický efekt ritonaviru sestávala přibližně 14-násobné zvýšení plazmatické koncentrace darunaviru po jednorázovém perorálním podání 600 mg darunaviru v kombinaci s ritonavirem (100 mg 2 x / den).
V nalačno je relativní biologická dostupnost darunaviru v přítomnosti ritonaviru v nízké dávce byl na 30% níže, než-li během jídla.
Proto, darunaviru Tablety se užívají spolu s ritonavirem s jídlem. Povaha potravy neovlivňuje koncentrace darunaviru plazmy. Plazmatické koncentrace darunaviru byly vyšší u pacientů, HIV-1, než u zdravých osob. Tento rozdíl může být vysvětlen vyššími koncentracemi α1-kyselý glykoprotein u pacientů, HIV-1. V důsledku toho se velká množství darunaviru váže na alfa1-kyselý glykoprotein a plazmy, čímž, zvyšuje v plazmatické koncentrace darunaviru.
Rozdělení
Darunavir vazby na plazmatické bílkoviny (především na α1-kyselý glykoprotein) je o 95%.
Metabolismus
Darunavir je extenzivně metabolizován v játrech cytochromem P450 izoenzymy systému, téměř výlučně CYP3A4. Ritonavir inhibuje CYP3A izoenzym v játrech a, čímž, výrazně zvyšuje koncentraci darunaviru plazmy. V in vitro experimenty na lidských jaterních mikrosomech bylo prokázáno,, že darunavir je primárně metabolizován oxidací.
Výzkum, ve kterém obdrželi zdraví dobrovolníci 14C-darunaviru, nalezeno, že většina radioaktivity v plazmě po jednorázovém podání 400 mg a darunaviru 100 mg ritonaviru tvořily nemodifikované darunaviru. Osoba identifikováno nejméně 3 okislitelynыh metabolitů darunavir; jejichž aktivita proti HIV divokého typu byla menší než 1/10 aktivita darunaviru.
Dedukce
Po podání dávky 14C darunaviru 400 mg ritonaviru 100 o mg 79.5% a 13.9% radioaktivita detekována ve stolici a moči, v daném pořadí,. Podíl nezměněný darunavir představovaly přibližně 41.2% a 7.7% Radioaktivita ve stolici a moči, v daném pořadí,. Finální T1 / 2 darunaviru byla přibližně 15 hodin při jeho přijetí v kombinaci s ritonavirem. Clearance darunaviru po / v dávce 150 mg byl 32.8 l / h bez ritonaviru a 5.91 l / h v přítomnosti nízkých dávek ritonaviru.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
Dosud nebyl dokončen Farmakokinetické studie darunaviru v kombinaci s ritonavirem u dětí, a tak v současné době dostupné údaje nejsou dostatečné pro doporučení zvláštní dávku. Populační farmakokinetická analýza u HIV infikovaných pacientů neukázala žádné významné rozdíly ve farmakokinetických parametrech darunaviru ve věkové skupině 18-75 léta. Tato analýza zahrnovala 12 Pacienti s HIV infekcí ve věku 65 a starší. Populační farmakokinetická analýza odhalila mírně vyšší (16.8%) koncentrace darunaviru u HIV infikovaných žen, než HIV-pozitivní muži. Tento rozdíl není klinicky významný. Výsledky studie s 14C-darunaviru s ritonavirem prokázaly,, že přibližně 7.7% dávky darunaviru je vyloučeno močí v nezměněné formě.
U pacientů s poruchou funkce ledvin farmakokinetika darunaviru nebyl studován, ale populační farmakokinetická analýza neukázala žádné významné změny farmakokinetických parametrů darunaviru u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance sérového kreatininu 30-60 ml / min, n = 20). Darunavir je primárně metabolizován a vylučován játry. Studie u pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny.
Svědectví
Léčba infekce HIV u dospělých, dříve léčených anti-retrovirální léky (v komplexní léčbě).
Režim dávkování
Lék se užívá perorálně. Lék darunavir by měla být vždy použita v kombinaci s ritonavirem v dávce 100 mg jako prostředek, zlepšuje své farmakokinetické vlastnosti, jakož i v kombinaci s jinými antiretrovirovými léky.
U dospělých je doporučená dávka darunaviru 600 mg 2 krát / den v kombinaci s ritonavirem 100 mg 2 x / den; Kombinace užívat s jídlem. Druh potravin neovlivňuje absorpci darunaviru. Ritonavir (100 mg 2 x / den) slouží k optimalizaci farmakokinetiky darunaviru.
Nepravděpodobný, že další zvýšení dávky darunaviru nebo ritonaviru může způsobit další zisk klinicky významné antivirovou aktivitu. V současné době žádné údaje o použití kombinace darunaviru / ritonaviru u pacientů s poruchou funkce jater, tedy konkrétní doporučení pro dávkování režimu pro tuto kategorii pacientů není definováno.
U pacientů s poruchou funkce ledvin nastavení funkce dávky kombinace darunaviru / se nevyžaduje ritonavir.
Vedlejší efekt
Četnost určitých nežádoucích účinků: Často (>10%), často (>1%, <10%), někdy (> 0.1% a <1%). Výpočet vzal v úvahu frekvenci nežádoucích účinků alespoň středně závažných (2 stupně a další), kteří měli možnost příčinné souvislosti s kombinací léčby darunavir / ritonavir.
Metabolismus: často - hypertriglyceridemie; někdy – anorexie, hypercholesterolemia, hyperlipidemie, cukrovka, snížená chuť k jídlu, obezita, přerozdělení tělesného tuku, giponatriemiya, polydipsie. Kombinovaná antiretrovirová terapie může také způsobit inzulínovou rezistenci, hyperglykémie a hyperlaktacidémie. Aitiretrovirusnaya Kombinovaná terapie s inhibitory proteázy, mohou být HIV-infikovaných pacientů doprovázena redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie), projevující ztrátu periferního a obličejového podkožního tuku, zvýšení počtu nitrobřišního a viscerálního tuku, zvětšení prsů a hromadění tuku v zadní části krku.
Z centrálního a periferního nervového systému,: často - bolest hlavy; někdy – zmatek, dezorientace, popudlivost, emoční nestabilita, noční můry, poplach, perifericheskaya neuropatie, gipesteziya, zhoršení paměti, parestézie, ospalost, tranzitornaya ishemicheskaya útok.
Ze zažívacího systému: často – průjem, zvracení, nevolnost, bolest břicha, zácpa; někdy – nadýmání, břišní distenze, sucho v ústech, dyspepsie.
Na straně orgánu sluchu: někdy - závratě.
Kardiovaskulární systém: infarkt myokardu, tachykardie, arteriální hypertenze.
Dýchací systém: někdy – dušnost, kašel, Ikotech.
Na straně pohybového aparátu: někdy – artralgie, bolest v končetinách, myalgie, osteopénie, osteoporóza. Pacienti, léčených inhibitory proteázy, zvláště v kombinaci s nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, může zvýšit úroveň kreatinkinázy, myositis a vzácně vyskytují – raʙdomioliz.
Z močového systému: někdy – akutní selhání ledvin, nefrolitiáza, polyurie.
Reprodukční systém: někdy - gynekomastie. Dermatologické reakce: někdy – lipoatrofií, Noční pocení, ekzém, alopecie, hyperhidróza, makulopapulózní vyrážka. Alergické reakce: někdy – atopická dermatitida, toksikodermiya, lék dermatitida; V několika málo případech, – erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom.
Z laboratorních parametrů: vedlejší účinky 3 a 4 závažnost pacientů, byl nejprve léčen kombinací darunavir / ritonavir – zvýšení TG (8.6%), amilazы (6.6%), celkový cholesterol (4.9%), GMT (3.8%), zvýšení APTT (3.6%), zvýšení lipázy (3.5%), GOLD (2.4%), AKT (2.2%) a snížení počtu leukocytů (6.4%), procento neutrofilů (4.7%), Celkový absolutní počet neutrofilů (4.2%) a počet lymfocytů (3.8%). Jiné poruchy laboratorních parametrů byly pozorovány u méně než 2% Pacienti. Ostatní: někdy - folikulitida, astenie, horečka, únava, zimnice, hypertermie, periferní edém.
U HIV infikovaných pacientů s těžkou imunodeficiencí v průběhu počáteční Kombinovaná antiretrovirová léčba může dojít k zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Pacientů infikovaných HIV infikovaných současně virem hepatitidy B a / nebo virem hepatitidy C.
V této skupině pacientů léčených kombinací darunavir / ritonavir není doprovázeno vyšší četnosti nežádoucích účinků a změn v laboratorních parametrů, ve srovnání s pacienty bez infekce HIV infikovaných virem hepatitidy B a / nebo hepatitidy C..
Farmakokinetika darunaviru a ritonaviru na poliinfitsirovannыh patsientov bыla podobných takovoy v patsientov s monoinfektsiey Vitsi. Pacienti s HIV infekcí se doporučuje běžně pravidelně testován na přítomnost viru hepatitidy B infekce.
Kontraindikace
Současná léčba s léky, vůle, která je do značné míry určuje CYP3A4, a zvýšení koncentrace v plazmě je spojena s výskytem vážných a / nebo život ohrožující nežádoucí účinky (terapeutický index) – s astemizolem, terfenadin, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, přípravky, obsahující námelové alkaloidy (ergotamin, digidroergotamin, ergonovin a metilergonovin);
Děti a dospívající do 18 léta;
Přecitlivělost k darunaviru a dalšími složkami.
Chcete-li použít opatrně u pacientů s poruchou funkce jater, pokud jste alergičtí na sulfonamidy.
Těhotenství a kojení
Adekvátní a dobře kontrolované studie bezpečnosti klininicheskih darunaviru v průběhu těhotenství byla provedena. Kombinace drog darunaviru / ritonavir mohou být podávány těhotným ženám pouze v případě, kdy očekávaný přínos léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod.
Neznámo, zda je darunavir je přidělen s mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti přenosu HIV prostřednictvím mateřského mléka, a riziko závažných nežádoucích účinků u kojenců, souvisí s expozicí darunaviru, Ženy infikované virem HIV, obdržení drog darunavir, Měli bychom se zdržet kojení. V pokusného zvířete studie neprokázaly přítomnost toxického účinnost darunaviru nebo negativního vlivu na reprodukční funkce a fertilnosg. Studie na potkanech prokázaly, že darunaviru je vylučován do mateřského mléka.
Žádost o porušení funkce jater
V současné době žádné údaje o použití kombinace darunaviru / ritonaviru u pacientů s poruchou funkce jater, tedy konkrétní doporučení pro dávkování režimu pro tuto kategorii pacientů není definováno. Tato kombinace by měla být použita s opatrností.
Žádost o porušení funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin nastavení funkce dávky kombinace darunaviru / se nevyžaduje ritonavir.
Upozornění
Pacienti by měli být informováni o, že moderní antiretrovirální léky neléčí infekci HIV nebo prevenci přenosu HIV. Pacienti by měli vyjasnit nutnost dodržování příslušných bezpečnostních opatření,. V současnosti dostupné údaje nejsou dostatečné pro doporučení dávky darunavir / ritonavir dospělých pacientů, , kteří dříve obdrželi antiretrovirovou léčbu, a děti.
Informace o léčení kombinace
Darunavir / ritonavir patsientov v vozraste 65 a starší velmi omezená, Musí být použit v léčbě těchto pacientů, drogové darunavir, protože mají častější poruchy funkce jater a mají větší pravděpodobnost, že komorbidity nebo současně léčených. Absolutní biologická dostupnost po jednorázové dávce 600 mg darunaviru byla přibližně 37% a zvýšil na přibližně 82% po podání darunaviru v kombinaci s 100 mg ritonaviru 2 x / den. Shrnutí vliv na zlepšení farmakokinetických vlastnostech darunaviru ritonavir vyjádřený přibližně 14-násobné zvýšení plazmatické koncentrace darunaviru po podání jedné dávky léku (600 mg) v kombinaci s 100 mg ritonaviru 2 x / den.
Tak, lék darunavir by měla být přijata pouze ve spojení s 100 mg ritonaviru k optimalizaci farmakokinetické. Zvýšení uvedené dávky ritonaviru nevede k významnému zvýšení plazmatické koncentrace darunaviru, a proto dávky ritonaviru se nedoporučuje zvyšovat. Darunavir tablety obsahují žluté barvivo “západ slunce” (E110) a proto mohou způsobit alergické reakce. Darunaviru obsahuje sulfonamid.
Podle klinických dat souhrnné, přičemž darunavir byly zaznamenány případy těžké kožní vyrážky, včetně erythema multiforme a Stevens-Johnsonova syndromu, v některých případech, horečka a výrazným nárůstem jaterních transamináz.
Pokud se objeví vyrážka, přijímání darunavir musí zastavit. Pacienti s darunaviru a ritonaviru onemocnění jater jsou primárně metabolizuje a vylučuje játry, Proto, pacienti s poruchou funkce jater může zvyšovat koncentrace těchto léků v plazmě. V současné době žádné údaje o použití kombinace darunaviru / ritonaviru u pacientů s poruchou funkce jater, proto není možné formulovat konkrétní doporučení týkající se dávek.
U pacientů s poruchou funkce jater Kombinace darunaviru / ritonaviru by měl být používán s opatrností. Pacienti s onemocněním jater, včetně chronické aktivní hepatitidy, v průběhu kombinované antiretrovirové terapie může zvýšit frekvenci dysfunkcí jater, a proto je nutné sledovat biochemických parametrů v souladu s běžnou praxí. Při identifikaci těchto pacientů příznaky zhoršení funkce jater léčeni kombinací darunavirem / ritonavirem by měl pozastavit nebo zrušit.
Pacienti s onemocněním ledvin Ledviny hrají malou roli v clearance darunaviru, tedy pacienti s onemocněním ledvin téměř celkové clearance darunaviru není snížena. Darunavir a ritonavir jsou vysoce Vazba na plazmatické bílkoviny, proto hemodialýza nebo peritoneální dialýza nehraje významnou roli při odstraňování těchto léků z těla. Pacienti s hemofilií Byly hlášeny případy zvýšeného krvácení, včetně spontánní tvorby kožních hematomů a hemartrózy, u pacientů s hemofilií A a B, léčených inhibitory proteázy.
Některé z těchto pacientů dostalo faktoru VIII. Více než polovina hlášených případů léčba inhibitory proteázy pokračovala bez přerušení nebo obnovena po pauze na chvíli. Bylo navrženo, příčinnou souvislost mezi léčbou inhibitory proteázy a zvýšené krvácení u pacientů s hemofilií, Nicméně, mechanismus tohoto spojení není stanovena. Hemofilici, obdržení kombinace darunavir / ritonavir, by měli být informováni o možnosti zvýšeného krvácení. Giperglikemiâ
Pacienti, příjem antiretrovirální terapie, včetně inhibitorů proteáz, popisovat nové případy diabetu, Hyperglykémie nebo zhoršení stávajícího diabetu. Některé z těchto pacientů mělo těžkou hyperglykémie, a v některých případech doprovázeny ketoacidózy. Mnoho pacientů mělo komorbidity, z nichž některé požadované léčby, přispívat k rozvoji diabetu nebo hyperglykémie.
Redistribuce tuku a metabolické poruchy Kombinovaná antiretrovirová léčba může způsobit u pacientů infikovaných HIV, redistribuce tuku (lipodystrofie). V současné době žádné údaje o dlouhodobých důsledcích tohoto jevu, a jeho mechanismus, není jasné, v mnoha ohledech. Hypotéza o spojitosti mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy, jakož i mezi lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy. Zvýšené riziko lipodystrofie spojené s takovými faktory,, jako stáří, stejně jako s dlouhodobou léčbou s antiretrovirálních léků a doprovodných metabolických poruch.
V klinických průzkumů u pacientů infikovaných HIV, antiretrovirotika, musíte dávat pozor na fyzických známek redistribuce tuku. Doporučuje se stanovení obsahu lipidů a krevní glukózy při hladovění. Lipidovou poruchou metabolismu by měli být léčeni vhodnými léky.
Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí na začátku kombinované antiretrovirové léčby se mohou objevit zánětlivé reakce těla na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce, což způsobuje závažné klinické komplikace nebo zhoršení příznaků. Typicky, takové reakce se vyskytují během prvních týdnů či měsíců po kombinované antiretrovirové terapie. Jako příklady CMV retinitidy, generalizované a / nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, způsobené Pneumocystis carinii. Je třeba určit závažnost jakýchkoliv příznaků zánětu a provádět vhodnou léčbu.
Nadměrná dávka
Informace o akutní předávkování při užívání drog darunavir v kombinaci s ritonavirem u člověka je omezena. Zdraví dobrovolníci vzal jednou 3200 mg darunaviru v roztoku a na 1600 mg tablety darunavir v kombinaci s ritonavirem, vyznačující se tím, že vedlejší účinky pozorované. Léčba: spetsificheskiy protijed neznámo.
V případě předávkování by měla být obecnou podpůrnou terapii monitorování vitálních funkcí. Chcete-li spustit drogové nevsosavsheysya zobrazené výplach žaludku nebo klystýr. Lze jej použít aktivní uhlí. Darunavir z velké části váže na plazmatické bílkoviny, proto to není ve významném množství odstraňován.
Lékové interakce
Darunavir a ritonavir jsou inhibitory CYP3A4. Současné použití kombinace darunaviru / ritonaviru a drog, jsou primárně metabolizován CYP3A4, To může způsobit zvýšení koncentrací těchto léků v plazmě, co, podle pořadí, To může být příčinou silnější nebo více prodlouženého terapeutického účinku, a vedlejší účinky. Kombinace darunavir / ritonavir by neměl být podáván současně s léky, vůle, která je do značné míry izoenzymem CYP3A4 a zvýšené koncentrace v plazmě, které mohou způsobit vážné a / nebo život ohrožující nežádoucí účinky (nízký terapeutický index).
Tato léčiva zahrnují astemizol, terfenadin, midazolam, triazolam, cisaprid, pimozid a námelové alkaloidy (např, ergotamin, digidroergotamin, ergonovin a metilergonovin). Současné užívání s jinými antiretrovirotiky nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy didanosinu didanosinu se doporučuje použít prázdný žaludek, a tak to může být bráno jako 1 hodiny před nebo po 2 h pak se kombinace darunaviru / ritonavir, který se užívá spolu s jídlem.
Tenofovir
Výsledky studie interakce mezi tenofovirem (Tenofovir-disoproxyl-fumarát – 300 mg / den) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / den) zobrazeno, koncentrace tenofovir v plazmě zvýšila 22%. Tato změna není klinicky významný.
Při současném užívání tenofovir a darunaviru renální vylučování obou léčiv nezměnil. Tenofovir neměl klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace darunaviru.
Při současném použití kombinace darunaviru / ritonaviru a úprava dávky tenofovir není požadováno. Ostatní nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (zidovudin, zalьcitabin, эmtricitabin, stavudin, lamivudin a abacavir) Zpráva většinou ledviny, Proto, je pravděpodobnost jejich interakce s kombinací darunaviru / ritonavir je zanedbatelný.
Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
Efavirenz
To byl zkoumán interakci mezi kombinace darunaviru / ritonaviru (300 mg / 100 mg 2 x / den) a efavirezom (600 mg 1 Čas / den). V přítomnosti zfavirenza pozorováno snížení koncentrace darunaviru v plazmě 13%.
Na druhou stranu, efavirenz koncentrace v krevní plazmě zvýšila 21% kdy je uplatňováno současně s kombinací darunavir / ritonavir. Tato interakce není klinicky významný, Proto darunavir / ritonavir a efavirenz mohou být použity současně bez korekce dávek léků.
Nevirapin
Výsledky studií interakce mezi kombinace darunaviru / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den) a nevirapin (200 mg 2 x / den) zobrazeno, že plazmatické koncentrace darunaviru není závislá na přítomnosti nevirapinu.
Ve stejnou dobu, zatímco použití kombinace darupavir / ritonavir koncentrace nevirapinu v plazmě zvýšila 27% (ve srovnání s kontrolou). Tato interakce je považováno za klinicky nevýznamné, takže kombinace darunavir / ritonavir a nevirapinem lze použít současně bez změny jejich dávky.
Inhibitory proteázy
Ritonavir
Obecně platí, že účinek optimalizace farmakokinetiku darunaviru s ritonavirem prokázaly, se tím, že, koncentrace darunaviru v plazmě zvýšily o 14 Doba po podání jedné dávky darunaviru (600 mg) a 100 mg ritonaviru 2 x / den.
Proto, darunavir lék musí být použit v kombinaci s 100 mg ritonaviru ke zlepšení farmakokinetiky charakteristik darunaviru. Kombinace lopinavir / ritonavir Rezulytatы issledovaniya interakce mezi kombinatsiey darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / den) kombinatsiey a lopinavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den) zobrazeno, Što v prisutstvii kombinaci lopinaviru / ritonaviru (s nebo bez použití další dávky ritonaviru 100 mg) zvýšil plazmatické koncentrace darunaviru 53%.
V přítomnosti koncentrací darunaviru lopinaviru plazmy se snížil o 19%, a v přítomnosti kombinace darunaviru / ritonavir zvýšil o 37%. To se nedoporučuje používat kombinaci lopinavir / ritonavir v kombinaci s darunavirem, bez ohledu na něco extra dávky ritonaviru.
Sachinavir
Zkoumání interakce darunaviru (400 mg 2 x / den), sachinavir (1000 mg 2 x / den) a ritonavir (100 mg 2 x / den) nalezeno, že koncentrace darunaviru v plazmě zvýšila 26% v přítomnosti sachinaviru a ritonaviru; na druhou stranu, kombinace darunavir / ritonavir nemá vliv na plazmové saquinaviru kontsentratsiyu. Není vhodné pro použití ve spojení s saquinaviru darunavir, bez ohledu na použití malou dávkou ritonaviru více.
Výzkum interakce mezi kombinace darunaviru / ritonaviru (400 mg / 100 mg 2 x / den) a atazanavir (300 mg 1 Čas / den) prokázány žádné významné změny v koncentracích darunaviru a atazanaviru v plazmě v jejich současné použití. Atazanavir může být použita současně s kombinací darunavir / ritonavir.
Indinavir
Ve studii interakce mezi kombinace darunaviru / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den) a indinavir (800 mg 2 x / den) zvýšil plazmatické koncentrace darunaviru 24% v přítomnosti indinaviru a ritonaviru. V přítomnosti kombinace darunavir / ritonavir plazmatické koncentrace indinaviru zvýšil o 23%.
Při použití ve spojení s kombinací darunavirem / ritonavirem pacientů dávku indinaviru, kteří nesnášejí to, může být snížena na 800 mg 2 x / den 600 mg 2 x / den.
Ostatní inhibitory proteázy
K dnešnímu dni, žádná studie interakce mezi kombinace darunavir / ritonavir a inhibitory proteázy lopinaviru Kromě, sachinavir, atazanavir a indinavir, a proto zde nejsou uvedena inhibitory proteázy se nedoporučuje používat současně s kombinací darunavir / ritonavir. Současné užívání s jinými léky Rifampicin je silný induktor cytochromu P450 isoenzymu systému.
Kombinace darunavir / ritonavir by neměl být užíván současně s rifampicinem, neboť v tomto případě je možné, k výraznému poklesu plazmatické koncentrace darunaviru. Z toho, snad vymizení terapeutického účinku léčiva darunaviru, protože. Kombinace darunavir / ritonavir by neměl být užíván současně s léky, obsahující extrakty z Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), tk. To může být doprovázeno výrazným snížením plazmatických koncentrací darunaviru, proto možné vymizení terapeutického účinku léčiva darunaviru. Antiarytmika (bepridil, lidokain pro systémovou aplikaci, chinidin, Amiodaron).
Kombinace darunavir / ritonavir může uvelichivaty koncentrace v plazmě bepridil, lidokain (když se podávají systémově), chinidin a amiodaron, tk. jejich metabolismus hraje důležitou roli CYP3A4. Tyto antiarytmika mají nízký terapeutický rozsah, tudíž je při použití kombinace darunaviru / ritonaviru může zvýšit nebo prodloužit terapeutické a nežádoucí účinky antiarytmik. Kombinovaná terapie se doporučuje převod finančních prostředků s péčí a, možná, pod kontrolou koncentrace v krevní plazmě.
Antykoahulyantы
Kombinace darunavir / ritonavir může vliyaty koncentrace warfarinu v plazmě.
Při současném užívání warfarinu, a tato kombinace se doporučuje monitorovat INR. Antikonvulziva (fenobarbital, fenytoin, a karbamazepin).
Phenobarbital, fenytoin a karbamazepin jsou induktory enzymů cytochromu P450. Kombinace darunavir / ritonavir se nedoporučuje používat v kombinaci s těmito léky, protože to může způsobit klinicky významné snížení plazmatických koncentrací darunaviru a, Tudíž, snížení jeho terapeutického účinku.
Blokátory vápníkových kanálů
Plazmatické koncentrace blokátory kalciových kanálů (např, Felodipin, Nifedipin, nikardipina) se může zvýšit, pokud aplikace s kombinací darunavir / ritonavir.
V takových situacích je třeba pečlivě sledovat pacienty.
Klarithromycin
Výzkum interakce mezi kombinace darunaviru / ritonaviru (400 mg / 100 mg 2 x / den) a clarithromycin (500 mg 2 x / den) nalezeno, že koncentrace azithromycinu v plazmě byla zvýšena 57%, zatímco koncentrace darunaviru zůstal nezměněn. U pacientů s poruchou funkce ledvin se doporučuje snížit dávku klarithromycinu.
Dexamethasone
Dexamethason při vstupu do krevního řečiště indukuje CYP3A4 izoenzym v játrech a, Tudíž, snižuje plazmatické koncentrace darunaviru. To může snížit léčebný účinek darunaviru. Doporučuje se být opatrný při uplatňování dexamethason a darunavir.
Flutikasonpropionát
Při současném použití inhalačního flutikasonpropionátu a kombinace darunaviru / ritonaviru může zvýšit koncentraci flutikasonpropionátu v plazmě. Je vhodné k užívání drog, Alternativní fluticasonpropionát, zejména při dlouhodobé léčbě. Lékem statinu v metabolismu statinů, Taki jak simvastatin a lovastatin, To hraje důležitou roli CYP3A4, proto jejich koncentrace v plazmě lze podstatně zvýšit když se aplikuje současně s kombinací darunavir / ritonaviru.
Vzhledem k této, se nedoporučuje používat kombinaci darunaviru / ritonaviru spolu s lovastatinem nebo simvastatinem kvůli zvýšenému riziku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Zkoumání interakce mezi atorvastatinu (10 mg 1 Čas / den) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 x / den) nalezeno, v této situaci, plazmatické koncentrace atorvastatinu byla jen 15% níže, než monoterapie s atorvastatinem (40 mg 1 Čas / den).
Pokud je to nutné, současné použití atorvastatinu a kombinace darunaviru / ritonavir Doporučuje se začít s dávkou atorvastatinu 10 mg 1 Čas / den. Pak můžete postupně zvyšovat dávku atorvastatinu, se zaměřením na klinického účinku terapie. Kombinace darunavir / ritonavir (600 mg / 100 mg 2 x / den) zvýšená koncentrace pravastatinu v plazmě po podání jedné dávky léku (40 mg) o 80%, ale u některých pacientů. V současné době, klinický význam této interakce není znám. Až do Další informace o této spolupráci a jejich mechanismu se nedoporučuje pro použití ve spojení s kombinací pravastatinu darunavir / ritonavir. Antagonisty histaminových H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy.
Omeprazol (20 mg 1 Čas / den) nebo ranitidin (150 mg 2 x / den) současně s kombinací darunanir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den) To nemá žádný vliv na koncentraci darunaviru plazmy. Vzhledem k této, Kombinace darunavir / ritonavir může být použit ve spojení s antagonisty histaminových H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy bez změny dávkování některým z těchto léků.
Imunosupresivní (cyklosporin, takrolimus, sirolimus)
Plazmatické koncentrace cyklosporinu, takrolimus a sirolimus se může zvýšit v případě použití těchto léků ve stejnou dobu s kombinací darunavir / ritonaviru. V těchto situacích se doporučuje kontrolovat koncentrace imunosupresiva v plazmě. Ketokonazol, vorikonazol a itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol a vorikonazol jsou silnými inhibitory CYP3A4, a její substrát. Systémové podávání ketokonazolu, itrakonazol a vorikonazol současně s kombinací darunavir / ritonaviru, může mít za následek zvýšení plazmatických koncentrací darunaviru.
Na druhou stranu, tato kombinace může zvýšit plazmatické koncentrace ketokonazolu, itrakonazol a vorikonazol. To potvrdila i studie interakce mezi ketokonazolem (200 mg 2 x / den) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den), ve kterých je koncentrace ketokonazolu a darunaviru růže 212% a 42% příslušně.
Pokud je to nutné, použít kombinaci darunaviru / ritonaviru současně s ketokonazolem nebo itrakonazolem poslední denní dávka by neměla překročit 200 mg. Kromě CYP3A4 metabolismu vorikonazolu a dalších enzymů zapojených, ale, Nicméně, při použití ve spojení s kombinací vorikonazolu darunaviru / ritonavir musí vzít v úvahu možnost zvýšení koncentrace léčiva v plazmě.
Metadon
V případě metadonu současně s kombinací darunaviru / ritonavir by měli být sledováni pro detekci pacientů odstoupení, inherentní opiáty, as ritonavir indukuje metabolismus metadonu, což snižuje jeho koncentraci v plazmě. V takových situacích, můžete zvýšit dávku methadonu, na základě jeho terapeutického účinku. Estrogenosoderzhaschie perorální antikoncepce ethinyl estradiol koncentrace v plazmě může být snížena v důsledku indukce jeho metabolismu ritonavir.
Při uplatňování estrogenosoderzhaschih perorální antikoncepce současně s kombinací darunaviru / ritonaviru by měla být použita na náhradní nebo další metodu antikoncepce. Inhibitory PDE typu 5 Jedna studie zkoumala koncentraci sildenafilu po podání jednotlivé dávky léčiva (100 mg), a po podání 25 silydenafila mg odnovremenno kombinatsiey s darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den). Koncentrace sildenafilu byly podobné v obou situacích. Buďte opatrní při používání typu PDE 5 a kombinace darunavir / ritonavir.
Pokud je to nutné, používání darunaviru a ritonaviru současně sildenafilom, vardenafil nebo tadalafil Sildenafil jednorázová dávka by neměla překročit 25 mg pro 48 žádná, jedna dávka vardenafilu by neměla překročit 2.5 mg pro 72 žádná, jedna dávka tadalafilu by neměla překročit 10 mg pro 72 žádná.
Rifabutin
Rifabutin je induktorem a substrátem cytochromu P450 isoenzymatického systému. Očekávaný, že použití rifabutin ve spojení s kombinací darunaviru / ritonavir by měla způsobit zvýšení plazmatických koncentrací rifabutin a pokles koncentrace darunaviru. Pokud je to nutné, použijte kombinaci rifabutinu současně s darunavirem / ritonavirem se doporučuje užívat rifabutin 150 mg 1 každé dva dny.
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu
Zkoumání interakce mezi paroxetinu (20 mg 1 Čas / den) nebo sertralin (50 mg 1 Čas / den) kombinatsiey a darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 x / den) nalezeno, koncentrace darunaviru v plazmě nebyly závislé na přítomnosti sertralinu nebo paroxetinu.
Na druhou stranu, v přítomnosti kombinace darunavir / ritonavir plazmatické koncentrace sertralinu a paroxetinu se snížil o 49% a 39% příslušně. Pokud je to nutné, současné použití kombinace darunaviru / ritonavir, je nutné pečlivě vybrat dávku selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu, na základě klinické vyšetření antidepresivního účinku.
Kromě, Pacienti, příjem stabilní dávku sertralinu nebo paroxetinu, , které se začínají k léčbě kombinaci darunaviru / ritonavir, je třeba pečlivě sledovat závažnost hlavních účinků antidepresiv.
