Kaspofungin

Když ATH:
J02AX04

Charakteristický.

Semi-syntetická látka lipopeptid (exinokandin), syntetizuje z produktu z fermentace Gravel lozoyensis. Kaspofungin acetát - hygroskopický, bílý nebo téměř bílý prášek; Snadno rozpustný ve vodě, methanol, mírně rozpustný v ethanolu; Hodnota pH vodných roztoků kaspofunginu acetátu je o 6,6; molekulová hmotnost 1213,41.

Farmakologický účinek.
Antifungální.

Aplikace.

Empirická terapie u pacientů s febrilní neutropenie při podezření na plísňovou infekcí, invazivní kandidóza (vč. kandidemija) u pacientů s nebo bez neutropenie, invazivní aspergilóza (Pacienti, refrakterní na jinou terapii nebo ji neperenosyaschih), jícnu kandidóza, orofaryngeální kandidóza.

Kontraindikace.

Přecitlivělost.

Omezení platí.

Kombinace s cyklosporinem, středně těžkou jaterní nedostatečnost (z 7 na 9 poukazuje na Child-Pugh), Nejmladší 18 léta (Bezpečnost a účinnost u dětí nebyly identifikovány).

Těhotenství a kojení.

Zvěř (krysy, Králíci) kaspofungin prochází placentární bariérou a je určen plazmatických plodů březích zvířat. Je prokázáno, že embryotoxický u potkanů ​​a králíků (vč. neúplná osifikace lebky a trupu, zvýšení frekvence výskytu krčních žeber u krys). U králíků, tam byl nárůst četnosti neúplné osifikace talus / patní kosti. Kaspofungin rovněž způsobil zvýšení resorpce u potkanů ​​a králíků, a krysy ztráta periimplantatsionnye. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách, způsobující expozice, podobná jako u pacientů, dávkován 70 mg.

Klinické zkušenosti s použitím léku u těhotných žen není, Byly provedeny adekvátní a dobře kontrolované studie. Kaspofungin by neměl být podáván v těhotenství, s výjimkou případů,, při užívání této drogy je nezbytné.

Kategorie akce za následek FDA - C. (Studie reprodukce u zvířat bylo zjištěno, nepříznivé účinky na plod, a adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, které nejsou drženy, Nicméně, potenciální přínosy, spojená s drogami v těhotenství, mohou být důvodem jeho použití, i přes možné riziko.)

Pokud je to nutné, jmenování během kojení by měli přestat kojit (kaspofunginu proniká do mléka kojících potkanů, žádné údaje o pronikání ženy mateřského mléka).

Vedlejší účinky.

Hlášené příznaky histamin-zprostředkoval, jako jsou vyrážky (≥2 %), otok obličeje, svědění, pocit tepla, bronchospasmus; známé případy anafylaktické reakce po podání kaspofunginu.

V klinických studiích empirickou během terapie u pacientů s febrilní neutropenie (randomizované, dvojitě zaslepené studii, n = 564), příjem kaspofungin acetát 50 mg / den po nárazové dávce 70 mg (v 73 pacientů, byla dávka zvýšena na 70 mg / den), vedlejší účinky byly pozorovány u 39% Pacienti. V 5% pacientů přerušilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům.

Ze zažívacího traktu: ≥2% - nevolnost, zvracení, průjem, zvýšení jaterních enzymů (IS, GOLD, Alkalická fosfatáza), zvýšení koncentrace přímého a celkového bilirubinu; bolest břicha (1,4%).

S močové a pohlavní soustavy: zvýšení kreatininu v séru (1,2%).

Srdečně-cévní systém a krev (hematopoéza, hemostáze): zarudnutí obličeje (1,8%), tachykardie (1,4%), zvýšený krevní tlak (1,1%).

Alergické reakce: ≥2% - vyrážky.

Ostatní: ≥2% - zimnice, hypertermie, zvýšené pocení, bolest hlavy, dušnost, kaliopenia, gipomagniemiya; bolest zad (0,7%), tachypnea (0,4%).

V randomizované dvojitě zaslepené studii fáze III u pacientů s invazivní kandidózou (n = 114), příjem kaspofungin acetát 50 mg / den po nárazové dávce 70 mg, vedlejší účinky byly pozorovány u 28,9% Případy.

Ze zažívacího traktu: ≥2% - průjem, zvracení, zvýšení jaterních enzymů (GOLD, Alkalická fosfatáza), zvýšení koncentrace přímého a celkového bilirubinu; nevolnost (1,8%), žloutenka (0,9%), zvýšení AST (1,9%), zvýšení močoviny v krvi (1,9%).

S močové a pohlavní soustavy: ≥2% - zvýšení kreatininu v séru; selhání ledvin (0,9%).

Srdečně-cévní systém a krev (hematopoéza, hemostáze): ≥2% - flebitida / tromboflebitida; tachykardie (1,8%), zvýšený krevní tlak (1,8%), gipotenziya (0,9%), anémie (snížení hemoglobinu - 0,9% a hematokritu - 0,9%).

Alergické reakce: vyrážka (0,9%).

Ostatní: ≥2% - zimnice, hypertermie; tremor (1,8%), sérové ​​hladiny draslíku pokles / zvýšení (9,9/0,9%), Pocení (0,9%).

Bezpečnost a účinnost kaspofunginu acetátu u pacientů s jícnu a / nebo orofaryngeální kandidózy byl hodnocen v několika studiích.

V kontrolovaných studiích u pacientů s jícnu a / nebo orofaryngeální kandidózou, příjem kaspofungin acetát 50 mg / den (Fáze III studie, n = 83) nebo 50/70 mg / den (studie fáze II, n = 80/65), Následující nežádoucí účinky byly zaznamenány.

Ze zažívacího traktu: ≥2% - bolesti břicha, nevolnost, průjem, zvracení, zvýšení jaterních enzymů (GOLD, IS, Alkalická fosfatáza), Hypoalbuminémie.

Srdečně-cévní systém a krev (hematopoéza, hemostáze): ≥2% - anémie (pokles hemoglobinu a hematokritu).

Alergické reakce: vyrážka a erytém (1,2-1,5%).

Ostatní: ≥2% - zimnice, hypertermie, žilní komplikace postinfuzionnye, flebit / tromboflebit, bolest hlavy, Hypoalbuminémie, kaliopenia; Bylo rovněž zjištěno, (různými rychlostmi v různých studiích) změny v laboratorních parametrech, vč. zvýšení koncentrace přímého bilirubinu, hypokalcemie, zvýšení močoviny v krvi, zvýšení kreatininu v séru, hypoproteinémie, eozinofilija, leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení parciálního tromboplastinového a PV, leukocyturie, proteinurie.

Ve studii na otevřené u pacientů s invazivní aspergilózou (n = 69), příjem kaspofungin acetát (1 den 70 mg / den, pak 50 mg / den), Následující nežádoucí účinky pozorované: 2,9% - Hypertermie, žilní komplikace postinfuzionnye, nevolnost, zvracení, zarudnutí obličeje, zvýšení AP, kaliopenia; eozinofilija (3,2%), zvýšení proteinu v moči (4,2%), mikrogematuriâ (2,2%); vzácně pozorovány plicní edém, syndrom akutní respirační tísně, a rentgenové infiltráty.

V post-marketingovém období byly označeny následujícími nežádoucích účinků:

Ze zažívacího traktu: Vzácné případy klinicky významné jaterní dysfunkce.

Kardiovaskulární systém: periferní edém.

Ostatní: hyperkalcémie.

Spolupráce.

Kaspofungin acetát není inhibitorem enzymu cytochromu P450 (CYP), a není induktorem metabolismu jiných léků, zprostředkované CYP3A4. Kaspofungin není substrátem P-glykoproteinu enzymy a představuje špatným substrátem enzymů cytochromu P450.

Farmakokinetika kaspofunginu neovlivní itrakonazol, Amphotericin B, Mycophenolate mofetil, Nelfinavir, takrolimus. Kaspofungin nemá žádný vliv na farmakokinetické parametry itrakonazolu, Amphotericin B, rifampin, nebo aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu.

Kaspofungin snižuje rychlost 12 hodinových koncentrací (C_{12 žádná}) tacrolimus v krvi pro 26%. Pacienti, příjem oba léky, To doporučují sledování koncentrace takrolimu v krvi, a, pokud je to nutné, korekci jeho dávkování.

Při současném podání kaspofunginu a cyklosporinu případné přechodné (vymizí po vysazení léku) zvýšení koncentrace AST a ALT (ne více, než 3 násobně ve srovnání s horní hranicí normálu), stejně jako zvýšení AUC přibližně kaspofungin 35% aniž by se změnila koncentrace cyklosporinu. Společný Jmenování těchto léků (až do 290 d) Nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky z jater. Současné podávání kaspofunginu a cyklosporinu může být odůvodněn, V případě, že potenciální výhody takového účelu větší než potenciální riziko.

Rifampicin může buď urychlit, a zpomalit šíření kaspofunginu. Společný Jmenování rifampicinu a kaspofunginu pro 14 dny pozorováno přechodné zvýšení plazmatické koncentrace kaspofunginu v 1. den (zvýšení AUC o 60%). Ve stejné době, Tento inhibiční účinek nebyl pozorován, Při jmenování se uskutečnilo proti kaspofungin drženy pro 14 dny monoterapie s rifampicinem, ve stejnou dobu na pozadí udržitelného induktoru účinku rifampicinem poznamenat, mírný pokles AUC a koncentraci kaspofunginu do konce infuze, prahová hodnota koncentrace - o 30%.

Současné podávání kaspofunginu s induktory odbavení drog (efavirenz, Nevirapin, fenytoin, Dexamethasone, Karbamazepin) může mít za následek klinicky významné snížení koncentrace kaspofunginu. Dostupné důkazy naznačují, že, indukované těmito léky snižuje koncentraci kaspofunginu děje brzy vzhledem k urychlení odstraňování, spíše než metabolismu. Proto se souběžné užívání kaspofunginu s efavirenzem, nelfinavirom, nevirapin, rifampicin, deksametazonom, fenytoin nebo karbamazepin by měly zvážit možnost zvýšení denní dávky kaspofunginu na denní 70 mg.

Nadměrná dávka.

Údaje o předávkování drogami bez. V klinických studiích bylo dobře tolerováno nejvyšší zkoušené dávky - v jediné dávce jednorázová 210 mg (6 Zdravých dobrovolníků). Bylo také prokázáno, dobrou snášenlivost při podání v denní dávce 100 mg pro 21 den (15 Zdravých dobrovolníků). V předávkování se kaspofungin dialýza neprovádí.

Dávkování a správa.

B /, pomalým I / Infusion (≥1) 1 jednou denně. Pokud empirické terapii, dospělý: 1 den použití jedné nárazové dávce 70 mg, Ve 2. a následujících dnech - na 50 mg za den. Doba je závislá na klinické a mikrobiologické účinnosti. Empirická terapie by měly být prováděny v plném rozlišení neutropenie. Po potvrzení houbové infekce, by měli pacienti dostávat lék nejméně 14 Noci, farmakoterapie by měla pokračovat po dobu nejméně 7 den po zániku klinických projevů jako plísňové infekce, a neutropenie. Možná, že zvýšení denní dávce 70 mg, jestliže je dávka 50 mg byla dobře tolerována, ale to nedává požadovaný klinický účinek.