СПРАЙСЕЛ

Material actiu: El dasatinib
Quan ATH: L01XE06
CCF: Medicament contra el càncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
ICD-10 codis (testimoni): (C) 91.0, C92.1
Quan CSF: 22.06
Fabricant: Bristol-Myers Squibb Company (Estats Units)

Forma de dosificació, composició i embalatge

Píndoles, Cinema-revestit blanc o gairebé blanc, rodó, lenticular, etiquetatge “BMS” en un costat i “527” – un altre.

Excipients: lactosa monohidrat, cel·lulosa microcristal·lina, giproloza, La Croscarmelosa sòdica, estearat de magnesi, Opadry белый (Diòxid de titani, гипромеллоза-6cP, Macrogol 400).

60 Ordinador personal. – флаконы полиэтиленовые* (1) – paquets de cartró.

Píndoles, Cinema-revestit blanc o gairebé blanc, Oval, lenticular, etiquetatge “BMS” en un costat i “528” – un altre.

Excipients: lactosa monohidrat, cel·lulosa microcristal·lina, giproloza, La Croscarmelosa sòdica, estearat de magnesi, Opadry белый (Diòxid de titani, гипромеллоза-6cP, Macrogol 400).

60 Ordinador personal. – флаконы полиэтиленовые* (1) – paquets de cartró.

Píndoles, Cinema-revestit blanc o gairebé blanc, rodó, lenticular, etiquetatge “BMS” en un costat i “524” – un altre.

Excipients: lactosa monohidrat, cel·lulosa microcristal·lina, giproloza, La Croscarmelosa sòdica, estearat de magnesi, Opadry белый (Diòxid de titani, гипромеллоза-6cP, Macrogol 400).

60 Ordinador personal. – флаконы полиэтиленовые* (1) – paquets de cartró.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Accions farmacològiques

Medicament contra el càncer, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, Família SRC (SRC, Lck, SÍ, Fyn), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, el sensible, o resistents a imatinib. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, associat amb mutacions en el domini quinasa BCR-ABL, l'activació de vies de senyalització alternatius, Quinases de la família SRC comprenen (LYN, NSK) i la sobreexpressió gen de resistència a múltiples fàrmacs.

Farmacocinètica

Absorció

Després de l'administració oral, C_màx дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 no. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 a 240 mg / dia. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg després 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Distribució

En Кажущийся_d дазатиниба составляет 2505 l, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% i 93% respectivament, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

Metabolisme

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 és l'enzim principal, implicats en la formació de la metabolita activa. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Probablement, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Deducció

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 a 240 mg / dia. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 no.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. После однократного приема внутрь ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% i 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% i 19% dosi, выводимой с мочой и калом, respectivament, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmacocinètica en situacions clíniques especials

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Testimoni

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, incloent com imatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Règim de dosificació

Els comprimits s'han d'empassar sencers.

En хронической фазе хронического миелолейкоза La dosi inicial recomanada és de 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / dia).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза a 140 mg 1 temps / dia, en далеко зашедшем хроническом миелолейкозе i остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – a 100 mg 2 vegades / dia.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Llavors reprendre la teràpia a la mateixa dosi. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 dia – делают перерыв в лечении и, després d'arribar als punts de referència, La teràpia es reprèn a una dosi reduïda 80 mg 1 temps / dia (el segon episodi) o suspendre el tractament (tercer episodi).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, citopènia que no es deu a la leucèmia (aspirat o biòpsia kostnogo mozga). Si no citopènia està associat amb la leucèmia, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. En el cas de reincidència hauria nou fer natura segur zitopenia i reprendre la teràpia en una dosi reduïda 50 mg 2 vegades / dia (el segon episodi) o 40 mg 2 vegades / dia (tercer episodi). Si tenint associada amb leucèmia zitopenia, Vostè ha de considerar augmentar la dosi de 100 mg 2 vegades / dia.

Els pacients ancians изменение дозы препарата не требуется.

Efecte col·lateral

La determinació de la freqüència d'efectes secundaris: sovint (≥1% – <10%); algunes vegades (≥ 0,1% – <1%).

Des del sistema digestiu: sovint – diarrea, nàusea, vòmits, restrenyiment, боли в брюшной полости, inflamació de les mucoses (incloent-hi la mucositis/estomatitis), gastritis, colitis, enterocolitis, трещины в области анального отверстия, disfàgia, violacions de gana; algunes vegades – esofagitis, divisions gastrointestinal superior úlcera, obstrucció intestinal, pancreatitis, colecistitis, hepatitis, colèstasi, augment de les transaminases, bilirubina, ascites.

El sistema respiratori: sovint – infiltrats pulmonars, pneumònia, asma, edema pulmonar, vessament pleural, tos, dispnea; algunes vegades – broncoespasme, La síndrome de dificultat respiratòria aguda, asfíxia reticular.

SNC: sovint – disgèusia, somnolència, desmai, tremolor, convulsions; algunes vegades – amnèsia, accident cerebrovascular, isquèmic transitori, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversible.

Des del sistema hematopoètic: sovint – trombocitopènia, anèmia, neutropènia; algunes vegades – снижение коагуляции, eritroblastopenia.

A la part del sistema múscul-esquelètic: sovint – miositis, debilitat muscular, rigidesa muscular; algunes vegades – Tendinitis, raʙdomioliz.

Sistema cardiovascular: sovint – batec del cor, angina, kardiomegalija, infart de miocardi, fogots, reducció o augment de la pressió arterial; algunes vegades – perikardit, taquicàrdia ventricular, La síndrome coronària aguda, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Des del sistema urinari: sovint – micció freqüent, fallada renal; algunes vegades – proteïnúria.

A la part del sistema reproductiu: sovint – ginecomàstia; algunes vegades – irregularitats menstruals, disminució de la libido.

A partir dels sentits: sovint – conjuntivitis, ulls secs, soroll a les orelles, vertigen.

Reaccions dermatològiques: sovint – retenció de líquids (поверхностные отеки), alopècia, xerosi, acne, urticària, dermatitis (incloent èczema), fotosensibilitat, canvis en les ungles, trastorns de la pigmentació; иногда – язвенные поражения кожи, dermatosi neutrofílica febril aguda, буллезный дерматоз, síndrome mà-peu eritrodizestezii.

A partir dels paràmetres de laboratori: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hiperuricèmia (síndrome de tumor lisi); algunes vegades – hipoalbuminèmia, violació de l'agregació plaquetària, hipocalcèmia, gipofosfatemiя.

Un altre: sovint – debilitat, infecció per herpes, septicèmia (incloent fatal); algunes vegades – hipersensibilitat.

Contraindicacions

- Embaràs;

- Lactància (alletament);

- Infància i adolescència fins 18 anys (eficàcia i seguretat no s'han establert);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

D' precaució el medicament s'ha d'utilitzar en pacients amb insuficiència hepàtica.

Embaràs i lactància

El fàrmac està contraindicat durant l'embaràs i la lactància (alletament).

Precaucions

Atenció! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Taula de continguts: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Supressió de la medul·la òssia

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 i 4 степени по классификации NCI CTC) trombocitopènia, anèmia i neutropènia. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем ежемесячно или чаще, com s'indica clínicament. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Sagnat

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, incloent fatal, зарегистрированы у менее 1% pacients, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% pacients; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% pacients.

Retenció de líquids

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% pacients, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% i 1% pacients, respectivament. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% pacients. En 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии de включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Prolongació de l'interval QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_de или с риском его удлинения (при гипокалиемии, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, capaç de perllongar l'interval QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 o 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 o 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Alleugeriment de hipocalcèmia 3 o 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Sobredosi

Описан 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Tractament: наблюдение, si és necessari – teràpia simptomaticheskaya.

Interaccions Amb La Drogues

Ингибиторы CYP3A4 (per exemple,, ketoconazol, itraconazol, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodon, нельфинавир, ritonavir, saquinavir, telitromicina) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / dia.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Pacients, получающим индукторы CYP3A4 (per exemple,, Dexametasona, fenitoïna, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 hores abans o després de 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (per exemple,, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Substrats del CYP3A4 amb un estret rang terapèutic, такие как альфентанил, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, El fentanil, pimozid, quinidina, sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamina, digidroergotamin), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Condicions de subministrament de les farmàcies

El fàrmac es distribueix sota la prescripció.

Condicions i termes

El medicament s'ha de mantenir fora de l'abast dels nens a la temperatura de 15 ° a 30 ° C. Durada – 2 any.