El dasatinib

Quan ATH:
L01XE06

Accions farmacològiques

L'agent antitumoral, un inhibidor de la proteïna tirosina quinases: BCR-ABL, Família SRC (SRC, Lck, SÍ, Fyn), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Associat amb molts формами ABL киназы, actiu en les línies cel·lulars de leucèmia, el sensible, o resistents a imatinib. S'inhibeix el creixement de línies cel·lulars i leucèmia mielógena crònica leucèmia limfoblàstica aguda que sobreexpressen BCR-ABL. Superar la resistència a imatinib, associat amb mutacions en el domini quinasa BCR-ABL, l'activació de vies de senyalització alternatius, Quinases de la família SRC comprenen (LYN, NSK) i la sobreexpressió gen de resistència a múltiples fàrmacs.

Farmacocinètica

TCMax - 0,5-6, AUC i l'eliminació és proporcional a la dosi 15-240 mg / dia. A una dosi de 100 mg després 30 minuts després de prendre l'aliment greix AUC incrementa en 14% (influència dels aliments ha cap importància clínica). El volum de distribució - 2505 l (molt es distribueix en l'espai vnesosudistom). Connectivitat proteïnes dazatiniba- 96%, seu metabòlit actiu- 93%, i independentment de les concentracions en el rang de 100-500 ng/ml. Es metabolitza participació enzims ZA4 citocrom p 450, Que contenen Flavin monooksigenazy 3 i uridindifosfat-gljukuronoziltransferazy. CYP3A4 és l'enzim principal, implicats en la formació de la metabolita activa. L'AUC de la metabolita activa- 5% от AUC дазатиниба, punt O. metabòlit actiu no té acció farmacològica significativa. En microsomes hepàtics, dasatinib és feble, Independentment de l'efecte inhibidor vegada contra CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Desplegat (durant 10 dia) principalment els intestins - 85% (19% en forma inalterada), brots - 4% (0,1% en forma inalterada).

Testimoni

La leucèmia mielógena crònica en fase crònica, fase accelerada, limfoidnogo o mieloidnogo crisi blastnogo (la ineficàcia de la teràpia prèvia, incloent com imatinib). La leucèmia limfoblàstica aguda amb cromosoma Filadèlfia positiu (la ineficàcia de la teràpia prèvia).

Contraindicacions

Hipersensibilitat, embaràs, lactància, la infància i l'adolescència (a 18 anys).

Acuradament. Insuficiència hepàtica.

Règim de dosificació

Dins, empassar sencer, independentment del menjar.

En la leucèmia mieloide crònica fase crònica 100-140 mg 1 temps (al matí oa la nit) o 100 mg 2 vegades al dia quan lluny abans mielolakose crònica i la leucèmia limfoblàstica aguda amb cromosoma Philadelphia positiu.

En altres casos, 70 mg 2 un cop al dia (Mentre comé) o 140 mg 1 un cop al dia (dejuni).

Reduint el nombre absolut de menys de 500/MKL Klebsiella i/o el nombre de plaquetes de menys de 50000/µl (Quan mielolakose crònica en fase crònica) Vostè ha de prendre un descans de tractament per aconseguir el nombre absolut de neutròfils sobre 1000/µL i el nombre de plaquetes més de 50000/µl. Llavors reprendre la teràpia a la mateixa dosi.

Si el recompte de plaquetes és inferior a 25.000 / l i / o recompte absolut de neutròfils es converteix en menys de 500 / mm (sobre 7 dia) - Feu un alt en el tractament i, després d'arribar als punts de referència, La teràpia es reprèn a una dosi reduïda 80 mg 1 un cop al dia (el segon episodi) o suspendre el tractament (tercer episodi).

En cas que el recompte absolut de neutròfils inferior a 500 / li / o recompte de plaquetes inferior a 10.000 / microlitre en fase accelerada o crisi blàstica de la leucèmia mieloide crònica i leucèmia limfoblàstica aguda amb cromosoma Filadèlfia positiu assegureu primer, citopènia que no es deu a la leucèmia (aspirat o biòpsia kostnogo mozga). Si no citopènia està associat amb la leucèmia, tractament ha de ser interromput fins a arribar al nombre absolut de neutròfils sobre 1000/µL i el nombre de plaquetes més de 20000/µL i currículum teràpia en la dosi prèvia.

En el cas de reincidència hauria nou fer natura segur zitopenia i reprendre la teràpia en una dosi reduïda 50 mg 2 un cop al dia (el segon episodi) o 40 mg 2 un cop al dia (tercer episodi). Si tenint associada amb leucèmia zitopenia, Vostè ha de considerar augmentar la dosi de 100 mg 2 un cop al dia.

Efecte col·lateral

Freqüència: sovint (Més 1/100 Menys 10/100), amb poca freqüència (Més 1/1000 Menys 1/100).

Des del sistema digestiu: freqüentment-diarrea, nàusea, vòmits, restrenyiment, dolor abdominal, inflamació de les membranes mucoses de la cavitat oral (incloent-hi la mucositis/estomatitis), gastritis, colitis, enterocolitis, fissures anals, disfàgia, violacions de gana; amb poca freqüència esofagitis per, divisions gastrointestinal superior úlcera, obstrucció intestinal, pancreatitis, colecistitis, hepatitis, colèstasi, augment de les transaminases, giperʙiliruʙinemija, ascites.

Per als apèndixs de la pell i de la pell: Peces - alopècia, xerosi, acne, urticària, dermatitis (incloent èczema), fotosensibilitat, canvis en les ungles, trastorns de la pigmentació; rarament - úlceres a la pell, dermatosi neutrofílica febril aguda, dermatitis ampollosa, síndrome mà-peu eritrodizestezii.

El sistema respiratori: infiltrats pulmonars - freqüència, pneumònia, asma bronquial, edema pulmonar, vessament pleural, tos, dispnea; rarament - broncoespasme, La síndrome de dificultat respiratòria aguda, asfíxia reticular.

SNC: sovint - somnolència, desmai, tremolor, convulsions; Necas - Amnesia, accident cerebrovascular, isquèmic transitori, síndrome de leucoencefalopatia posterior reversible.

Des del costat de l'hemopoesi: Peces - trombocitopènia, anèmia, neutropènia; amb poca freqüència - hipocoagulación, eritroblastopenia.

A la part del sistema múscul-esquelètic: sovint - miositis, debilitat muscular, rigidesa muscular; amb poca freqüència - tendinitis, raʙdomioliz.

Des de la CCC: sovint - taquicàrdia, angina, kardiomegalija, infart de miocardi, calor "marees", augment/disminució de l'infern; amb poca freqüència-pericarditis, taquicàrdia ventricular, La síndrome coronària aguda, miokardit, Interval QTc en l'ampliació d'ECG.

Des del sistema urinari: sovint, freqüent d'orina, fallada renal; amb poca freqüència proteïnúria.

Sistema reproductiu: sovint, ginecomàstia; amb poca freqüència — les irregularitats menstruals, disminució de la libido.

A partir dels sentits: sovint, conjuntivitis, ulls secs, soroll a les orelles, vertigen; disgèusia.

Les troballes de laboratori: sovint un augment en l'activitat de KFK, augmentant la concentració de Troponin, hiperuricèmia (síndrome de tumor lisi); amb poca freqüència — hypoalbuminemia, violació de l'agregació plaquetària, hipocalcèmia, gipofosfatemiя.

Un altre: sovint la debilitat, infecció per herpes, septicèmia (incloent fatal), enterocolitis, retenció de líquids (edema perifèric); poques vegades és una hipersensibilitat.

Sobredosi

Tractament: teràpia simptomaticheskaya.

Interaccions Amb La Drogues

Vostè ha d'evitar l'ús combinat amb CYP3A4 ingibitoramimi (ketoconazol, itraconazol, Eritromicina, claritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodon, El nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) - Augment de la concentració plasmàtica de dasatinib. Si és necessari, l'ús conjunt de dasatinib va ​​reduir la dosi de 20-40 mg / dia.

Quan es combina amb inductors de CYP3A4 (Dexametasona, fenitoïna, Carbamazepina, rifampicina, fenobarbital) disminueix la concentració de plasma de dasatinib. En cas de ser prescrit una menor capacitat per induir aquest enzim.

Hypericum perforatum preparacions dasatinib redueix la concentració en el plasma sanguini, pel que no es recomana el seu ús combinat.

L'ús simultani de antiàcids no és desitjable; si cal, es donen per 2 hores abans o després de 2 h després de l'administració de dasatinib.

La supressió de la secreció d'HCl bloquejadors receptors H2 de la histamina i els inhibidors de la bomba de protons (famotidina i omeprazol) redueix la concentració de dasatinib. No es recomana el seu ús conjunt.

Substrats del CYP3A4 amb un estret rang terapèutic (alfentanilo, astemizol, terfenadina, cisaprida, ciclosporina, El fentanil, pimozid, quinidina, sirolimus, tacrolimus, ergotamina, digidroergotamin) s'ha d'utilitzar amb precaució quan es combina amb dasatinib.

Precaucions

En el tractament de la trombocitopènia greu pot ocórrer, anèmia i neutropènia, amb més freqüència en pacients amb LMC en fase avançada o leucèmia limfoblàstica aguda amb cromosoma Filadèlfia positiu. Supressió de la medul·la òssia és reversible i té lloc en el moment de la cancel·lació o reducció de la dosi.

Hemogramas complets s'han de fer 1 un cop a la setmana a la primera 2 mesos de tractament, després 1 un cop al mes, o més sovint (com s'indica clínicament).

En trombocitopènia greu pot observar sagnat, sagnat en el cervell, incloent fatal.

Pot experimentar la retenció de líquids (pleural, vessament pericàrdic, ascites vyrajyennyi, edema generalitzat, edema pulmonar).

Diürètics retenció ajustat fluids o cursos curts de corticosteroides, en vessament pleural sever pot requerir toracocentesi i oxigenoteràpia.

El dasatinib utilitzar-se amb precaució en pacients amb intervals QTc prolongats, o amb risc de la seva allargament (kaliopenia, gipomagniemiya, síndrome de QT llarg congènit, amb tractament antiarítmic, etc.. Primer ministre, capaç de perllongar l'interval QT, tractament previ amb altes dosis d'antraciclines). Abans del tractament amb dasatinib hauria de portar a terme la correcció de la hipopotassèmia i hipomagnasèmia.

Augment de les transaminases, giperʙiliruʙinemija 3 o 4 Art., hipocalcèmia i hipofosfatèmia 3 o 4 Article. es van observar amb més freqüència en pacients amb mieloide o limfoide fase de crisi blàstica de la leucèmia mieloide crònica, amb leucèmia limfoblàstica aguda amb cromosoma Filadèlfia positiu.

La normalització de les transaminases i / o concentració de bilirubina es produeix després de la reducció de la dosi o la interrupció del tractament. Alleugeriment de hipocalcèmia 3 o 4 Article. drogues dutes a Ca2 (dins).