MILERAN

Material actiu: El busulfán
Quan ATH: L01AB01
CCF: Medicament contra el càncer. Agents alquilants
ICD-10 codis (testimoni): C92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Quan CSF: 22.01.05
Fabricant: GlaxoSmithKline Trading Company (Rússia)

Forma de dosificació, composició i embalatge

Píndoles, recobert blanc, rodó, lenticular, Gravat “GX EF3” en un costat i “M” – un altre.

Excipients: bezvodnaya lactosa, midó pre-gelatinitzat, estearat de magnesi.

La composició de la closca: Opadry blanc OY-S-7322, gipromelloza, Diòxid de titani, Triacetina.

25 Ordinador personal. – flascons de vidre fosc (1) – paquets de cartró.

Accions farmacològiques

Medicament contra el càncer, agents alquilants bifuncionals. Es creu, que el seu mecanisme d'acció és causada per la unió a DNA; derivats diguanilovye assignats, però la formació d'enllaços intercatenarios no ha estat finalment confirmat.

Les raons de la influència selectiva únic a busulfán no granulocitopoyesis plenament establerts. Tot i que el medicament no és propici per a la curació, però redueix significativament el nombre total de granulòcits, Això condueix a l'alleugeriment dels símptomes i la millora de l'estat general dels pacients.

Es Myleran causa remissió a llarg termini en la policitèmia vera, especialment ocorrent amb trombocitosis marcada. Pot ser eficaç en alguns casos, trombocitèmia essencial i mielofibrosi.

El tractament farmacològic és més efectiu, que l'exposició de la melsa, d'acord amb criteris, com la supervivència i el manteniment dels nivells d'hemoglobina. L'efecte sobre la mida de la melsa de l'eficiència de tots dos mètodes és el mateix.

Farmacocinètica

Absorció.En els adults, la biodisponibilitat en OR oral es caracteritza per diferències marcades en el mateix pacient, en el rang de 47% a 103% (mitjana - 68%). L'àrea sota la corba "en la concentració plasmàtica - temps" (AUC) i la concentració màxima (Smaks) busulfán en plasma linealment dependent de la dosi. Després d'una sola administració oral 2 mg busulfán AUCI Cmax va fer 125 ± 17 ng • h / ml i 28 ± 5 ng / ml, respectivament. Es va prendre nota de la demora en l'aparició de busulfán en el plasma 2 hores després del seu ingrés.

Farmacocinètica busulfano també es van estudiar en pacients, prendre dosis altes (1 mg / kg cada 6 h per 4 dia). AUCI Cmax en adults va variar àmpliament i com es va determinar mitjançant HPLC va fer, respectivament, 8260 ng • h / ml (interval de 2484 a 21090) i 1047 ng / ml (interval de 295 a 2558), i la determinació per cromatografia de gasos - 6135 ng • h / ml (interval de 3978 a 12304) i 1980 ng / ml (interval de 894 a 3800).

Distribució.En els adults, el volum de distribució és de busulfán 0.64 ± 0,12 l / kg. En el nomenament d'altes dosis de busulfán es fica en el líquid cefaloraquidi (SGC) a concentracions, comparable a la del plasma, on la relació mitjana de les concentracions en el LCR : plasma és igual 1.3 : 1. La distribució de busulfán a la saliva : plasma és 1.1 : 1. Reversible unió a proteïnes plasmàtiques de busulfán varia de lleu a 55%. Unió del fàrmac a les cèl·lules sanguínies i les proteïnes plasmàtiques és irreversible, respectivament, 47% i 32%.

Metabolisme. Metabolisme de busulfán comprèn glutatió reaccionar, que es produeix en el fetge sota la influència de la glutatió-S-transferasa.

Pacients, rebre altes dosis de busulfán, Es va trobar en l'orina dels seus metabòlits: 3-gidroksisulьfolan, Tetrahidrotiofè-1-òxid i sulfolano.

Deducció. La vida mitjana mitjana de busulfán en l'interval de 2.3 a 2.8 en punt. En pacients adults, la projecció de busulfán és igual 2.4 - 2.6 ml / min / kg. Vida mitjana de dosis repetides es redueix busulfán, el que suggereix, que busulfán, potser, accelera el seu propi metabolisme. Molt petita quantitat de drogues (1-2%) excretada en l'orina en forma inalterada.

Grups especials de pacients

Nens.La biodisponibilitat de busulfán després de l'administració oral és altament variable que van des 22% a 120% (mitjana, 80%). En nomenar el fàrmac a una dosi de 1 mg / kg cada 6 hora dins de 4 dia, l'aclariment plasmàtic en els nens 2 - 4 vegades més gran que en adults. Quan la dosificació de la droga com una funció d'àrea de superfície corporal AUCI Cmax en nens, com ara, en adults. L'àrea sota la corba en nens menors de 15 s és mitjà, i en nens menors de 3 anys - una quarta part de la dels adults. El volum de distribució de busulfán en nens és igual 1.15 ± 0.52 L / kg. En nomenar el fàrmac a una dosi de 1 mg / kg cada 6 hora dins de 4 dia, la relació de les seves concentracions en el LCR : plasma és igual 1.02 : 1. Però, a una dosi 37.5 mg / m² tots 6 hora dins de 4 dia la proporció era de 1.39 : 1.

Els pacients amb obesitat.L'obesitat augmenta l'aclariment de busulfán. Pacients obesos dosi es calculen en funció de la superfície corporal o el pes corporal ideal ajustat.

Testimoni

- Els règims de condicionament abans del trasplantament de cèl·lules progenitores hematopoètiques en el cas de, Quan és la millor opció per a un pacient en particular C és la combinació d'altes dosis de busulfán i ciclofosfamida;

- Tractament pal·liatiu de la leucèmia mieloide crònica en la fase crònica de la malaltia;

- La policitèmia, sobre tot flueix amb trombocitosis severa(per aconseguir la remissió a llarg termini);

- Trombocitèmia essencial i mielofibrosi (en alguns casos).

Règim de dosificació

La droga normalment es prescriu cursos o contínua. Dosi va recollir individualment per a cada pacient, depenent de la condició clínica i els paràmetres hematològics. Si el pacient necessita una dosi diària menor que la, que correspon a la forma de dosificació existent, droga es pot prendre diàriament, i a intervals d'un o més dies. Tablet divisible en parts no pot ser.

Els pacients obesos la dosi es calcula en base a la superfície corporal o el pes corporal ideal.

A règim de condicionament abans de cèl·lules progenitores hematopoètiques adult La dosi recomanada de busulfán 1 mg / kg de pes corporal cada 6 h per 4 dia, començar de nou 7 dies abans del trasplantament. Generalment després 24 hores després de l'última dosi de busulfán, ciclofosfamida administren a una dosi de 60 mg / kg / dia per 2 dia.

Els nens menors de 18 anys recomanada busulfán dosi acumulativa varia des 480 a 600 mg / m². Les dosis de ciclofosfamida són els mateixos, en adults.

En leucèmia mieloide crònica a inducció de la remissió en Adult el tractament generalment s'inicia immediatament després del diagnòstic. La dosi és de 0.06 mg / kg / dia; la dosi inicial màxima – 4 mg / dia, es pot administrar d'una sola vegada. Reacció individual al busulfán és molt diferent; alguns pacients poden ser d'alta sensibilitat de les cèl·lules de la medul·la òssia a la droga. Durant la inducció de la remissió cal controlar el nombre de cèl·lules de la sang com a mínim una vegada a la setmana.

La dosi s'incrementarà només en absència de l'efecte desitjat a través 3 de la setmana. El tractament ha de continuar fins, mentre que el nombre total de cèl·lules blanques de la sang es redueix a 15 00025.000 cèl·lules / mm (generalment dins de 12 a 20 setmanes). A continuació, el tractament pot ser interromput; a continuació, per a una major 2 setmana poden ser una reducció addicional en el nombre de cèl·lules blanques de la sang. Continua el tractament en una dosi d'inducció després d'aquest punt o després del recompte de plaquetes inferior a 100 000/l s'acompanya d'un risc significatiu de prolongada i, potser, aplàsia de medul·la òssia irreversible.

Durant el tractament de manteniment en adults remissió a llarg termini de la leucèmia es pot mantenir sense més tractament en OR; cursos addicionals de tractament es du a terme habitualment a elevada quantitat de glòbuls blancs a la sang de 50 000× 10⁹/L o la represa dels símptomes.

Alguns metges prefereixen passar un tractament de manteniment continu. El tractament continu és més apropiat en la curta durada de la remissió. L'objectiu del tractament – per donar suport al nombre de cèl·lules blanques de la sang en el nivell de 10 000-15 000/l; Recompte de cèl·lules de la sang ha de controlar-almenys una vegada a 4 de la setmana. En general, una dosi de manteniment de 0.5-2 mg / dia, No obstant això, en casos individuals, pot ser significativament menor.

En combinació amb altres agents citotòxics busulfán s'ha d'administrar en dosis més baixes.

La leucèmia mielógena crònica en nens rar. Busulfan pot ser utilitzat per al tractament de la leucèmia amb cromosoma Filadèlfia (Ph'-позитивного). Versió juvenil Ph 'negatius de la teràpia busulfán respon malament.

En policitèmia vera La dosi recomanada és de 4-6 mg / dia; el tractament es duu a terme durant 4-6 setmanes sota la supervisió acurada dels glòbuls, especialment plaquetes.

Quan cicles repetits de tractament recaiguda. Teràpia alternativa de suport a una dosi, la meitat de la dosi aproximadament inducció.

Si el tractament de la policitèmia es porta a terme principalment per venodisección, és per controlar el nombre de plaquetes pot ser assignat a un curs curt de busulfán.

En mielofiʙroze La dosi inicial recomanada de busulfán 2-4 mg / dia. La supervisió estricta dels paràmetres hematològics, donada la molt alta sensibilitat de les cèl·lules a la medul·la òssia mielofibrosi.

En trombocitèmia essencial La dosi recomanada és de 2-4 mg / dia. El tractament s'ha d'interrompre, si el nombre total de cèl·lules blanques de la sang es redueix a menys de 5.000 cèl·lules / mm o el recompte de plaquetes és inferior a 50 0000/l.

Efecte col·lateral

Pel que fa a la droga no hi ha dades clínica actual, que podria ser utilitzat per determinar la incidència d'efectes secundaris. La incidència d'efectes secundaris pot variar depenent de la dosi de busulfán, així com s'utilitza en combinació amb les altres preparacions.

A mesura que la freqüència d'efectes secundaris es classifiquen segons la seva freqüència utilitzant la següent classificació: A Quin – ≥0.1; sovint – I ≥0.01 <0.1; algunes vegades – I ≥0.001 <0.01; rarament – I ≥0.0001 <0.001; rarament – <0.00001.

Benigne, tumors malignes i tumors grau no especificat de malignitat (incloent quists i pòlips): leucèmia aguda secundària - freqüència.

Des del sistema hematopoètic: A Quin – inhibició dependent de la dosi de medul·la òssia, manifestat per leucopènia i trombocitopènia, especialment; rarament – anèmia aplasticheskaya, en general després d'un ús prolongat de la dosi estàndard i alta dosi de busulfán.

Des del sistema nerviós central i perifèric: rarament – convulsions dosis quan les altes; molt rarament - miastènia greu.

Per part de l'òrgan de la visió: rarament – canvis en el cristal·lí i cataractes, que pot ser bi-; aprimament corneal després de trasplantament de moll d'os, que va ser precedit per una teràpia d'alt busulfán.

Sistema cardiovascular:sovint– tapament cardíac en pacients amb talassèmia, rebre altes dosis de busulfán.

El sistema respiratori: molt sovint - una síndrome de pneumònia idiopàtica contra altes dosis de; sovint – La fibrosi pulmonar intersticial durant l'ús a llarg termini de dosi estàndard. La toxicitat pulmonar de busulfano quan s'usa en dosis altes o estàndard solen ser tos no productiva no específica es mostra, dispnea i hipòxia amb símptomes de la funció respiratòria. Altres agents citotòxics poden causar toxicitat additiva de pulmó. Pot Ser, pulmonar subclínica, causat per busulfán, Pot ser exacerbada per curs radioteràpia posterior. En presència de toxicitat pulmonar es considera insatisfactori pronòstic, malgrat l'abolició de busulfán; l'eficàcia dels corticosteroides en aquesta situació poc obvi. Síndrome de pneumònia idiopàtica – és la pneumònia difusa no infecciosa, que pot ocórrer dins dels tres mesos després de l'aplicació de busulfán com a part de règim de condicionament abans de cèl·lules al·logèniques o hematopoètiques autòlogues. Diffuse hemorràgia alveolar també pot detectar-se en alguns casos després d'un rentat bronquial. Amb l'ajuda d'una radiografia de tòrax i tomografia computada va revelar infiltrats locals difusos o inespecífics, una biòpsia va revelar pneumonitis intersticial i dany alveolar difús i, de vegades la fibrosi. Pneumònia intersticial pot desenvolupar quan s'utilitza una dosi estàndard i el plom a la fibrosi pulmonar, generalment després d'anys de teràpia. Aconseguir aquesta complicació gradual, però també pot ser aguda. Les característiques histològiques inclouen canvis atípics en l'epiteli dels alvèols i bronquíols i la presència de cèl·lules gegants amb nuclis grans amb un gran nombre de cromatina. Aquesta patologia pot complicar-se amb infeccions pulmonars. Descrita com l'ossificació i distròfic calcificació dels pulmons.

Des del sistema digestiu: A Quin – nàusea, vòmits, diarrea i estomatitis ulcerativa sota alta manera de teràpia, giperʙiliruʙinemija, icterícia, L'oclusió de les venes hepàtiques i tsentrolobulyarny fibrosi sinusoïdal amb atròfia i necrosi hepatocel·lular a dosis altes; rarament - nàusees, vòmits, diarrea i estomatitis ulcerosa usant dosis estàndard, i aquests símptomes disminueixen amb la cita fraccional de la droga, icterícia colestàsica i alteracions de la funció hepàtica mostres per al seu ús en dosis normals, fibrosi tsyentrolobulyarnyi sinusoidalinyi. Es creu, que, en dosis terapèutiques habituals de busulfán sense hepatotoxicitat significativa. Al mateix temps, Una anàlisi retrospectiva dels pacients de l'autòpsia de dades, que van rebre una dosi baixa de busulfán almenys dos anys per a la leucèmia mieloide crònica, revelar la presència d'un tsentrolobulyarnogo fibrosi sinusoïdal.

Reaccions dermatològiques: sovint – Alopècia sota alta manera de teràpia, giperpigmentatsiya; rarament – alopècia, com s'usa en dosis convencionals, reaccions cutànies, incloent urticària, eritema multiforme, eritema nodós, Late cada Porfirio, erupció allopurinolovogo tipus, i excessiva sequedat i fragilitat de la pell amb anhidrosis completa, sequedat de les membranes mucoses de la boca i la quilitis, La síndrome de Sjogren. Els canvis més pronunciats de la pell de raigs en els pacients, rebre radioteràpia poc després d'altes dosis de règim d'ús en OR. Hi ha casos d'hiperpigmentació, sobretot en pacients de pell fosca. Sovint és més pronunciada en el coll, Part superior del tors, mugrons, en els plecs de l'abdomen i palmars. La hiperpigmentació pot ser part d'una síndrome clínica.

Des del sistema urinari: sovint – cistitis hemorràgica durant el tractament amb dosis altes de ciclofosfamida en combinació amb.

A la part del sistema reproductiu: A Quin – la inhibició de la funció ovàrica i amenorrea amb símptomes de la menopausa en pacients, no han arribat a la menopausa (el tractament amb altes dosis de); insuficiència ovàrica severa i persistent, incloent la falta de la pubertat després de l'administració de dosis elevades de nenes i dones joves, no va aconseguir l'adolescència. Esterilitat, azoospèrmia i atròfia testicular en homes, busulfán rebre; algunes vegades – la inhibició de la funció ovàrica i amenorrea amb símptomes de la menopausa en pacients, no han arribat a la menopausa, en el tractament de dosi convencionals, i en casos molt rars, la recuperació de la funció ovàrica es va observar amb el tractament continuat; rarament – ginecomàstia. (Animals busulfán tenen efectes tòxics en el sistema reproductiu.)

Des del cos com un tot: en alguns casos – síndrome clínica (debilitat, fatiga severa, anorèxia, pèrdua de pes, nàusees i vòmits, dermatomelasma), insuficiència suprarenal s'assembla (Malaltia d'Addison), però sense evidència bioquímica de supressió adrenal, hiperpigmentació de les membranes mucoses i la pèrdua de cabell; rarament – displàsia epitelial comú (S'observa en casos rars després de la teràpia perllongada en OR). Aquesta síndrome és de vegades desapareixent després de l'abolició de busulfán. Pacients, tractats en OR, Trobem nombrosos canvis histològics i citològics, incloent displàsia generalitzada d'epiteli cervical, epiteli dels bronquis i altres llocs. En la majoria dels casos aquests canvis es produeixen com a resultat del tractament a llarg termini, però anomalies epitelials transitòries descriuen i després del tractament a curt termini amb dosis altes.

Contraindicacions

- La detecció primerenca de la resistència al busulfán;

- Hipersensibilitat a qualsevol component de la droga.

Embaràs i lactància

És possible evitar el nomenament de busulfán durant l'embaràs, especialment en el I trimestre. En cada cas cal avaluar el risc potencial per al fetus i el benefici esperat per a la mare.

Desconegut, si busulfán assignat amb llet materna. Dona, busulfán rebre, Es recomana interrompre la lactància materna.

Com amb qualsevol tractament de fàrmacs citotòxics, mentre pren busulfán qualsevol dels socis és necessari prendre mesures per prevenir l'embaràs.

Efectes teratogènics busulfán en estudis en animals i té el potencial teratogènic en humans. Descrits diversos casos de malformacions congènites, que estan opcionalment lligat a busulfán; ús de la droga en el trimestre III d'embaràs pot estar associat amb alteracions en el creixement del fetus. Alhora, sabem que molts casos de naixement de fills sans després de la utilització de busulfán, fins i tot durant el trimestre I d'embaràs.

Dona, no han arribat a la menopausa, sovint la supressió de la funció ovàrica i amenorrea amb símptomes de la menopausa. En rars casos, la recuperació de la funció ovàrica es va observar amb el tractament continuat.

El tractament de dosis altes de nenes busulfán durant la infància i l'adolescència, la qual cosa porta a insuficiència ovàrica, incloent la falta de la pubertat.

El busulfán viola l'espermatogènesi en animals d'experimentació; homes van descriure casos d'esterilitat, azoospèrmia i atròfia testicular.

Precaucions

El busulfán és un agent citotòxic, que ha de ser usat només sota supervisió mèdica, amb experiència en el tractament de preparacions similars.

Quan la capa exterior intacta utilitzar tauletes busulfán no planteja riscos. Les pastilles no s'han de dividir en parts. En utilitzar pastilles busulfán han de seguir les recomanacions sobre l'ús de fàrmacs citotòxics.

El busulfán s'ha de suspendre si els signes d'efectes tòxics sobre els pulmons.

Generalment, Busulfan no s'utilitza en combinació amb radioteràpia o poc després.

El busulfán etapa transformació blàstica ineficaços (crisi blastnogo).

Si els pacients amb possible toxicitat pulmonar requereixen anestèsia general, la concentració d'oxigen inspirat s'ha de mantenir en el nivell de seguretat més baix; en el postoperatori cal vigilar acuradament i mantenir la funció respiratòria.

La immunització amb vacunes vives no es recomanen en pacients immunocompromesos.

En els pacients amb leucèmia mielógena crònica són sovint elevats de concentracions d'àcid úric en la sang i / o orina, que s'han d'abordar abans de la cita de busulfán. Durant el tractament en OR necessària prevenció de la hiperuricèmia i la nefropatia per àcid úric, incloent una quantitat suficient de la ingesta de líquids i l'ús de al·lopurinol.

Tingueu especial cura a l'usar busulfán per al tractament de la policitèmia vera i la trombocitèmia essencial, donades les propietats cancerígenes de la droga. Si aquestes malalties no es recomanen busulfán en pacients joves sense símptomes o. Si la cita és necessari busulfán, els cursos del tractament ha de ser el més curt possible.

Al mateix temps prendre dosis estàndard de busulfán i itraconazol o metronidazol, el pacient ha de ser monitoritzat acuradament per a la detecció oportuna de signes de toxicitat de busulfán. No es recomana l'administració simultània de metronidazol i alta dosi busulfán. Altes dosis de busulfán juntament amb itraconazol a la discreció del metge i s'han de basar en una avaluació dels riscos i beneficis.

En l'aplicació de busulfán en la manera de pacients de dosi alta de prendre anticonvulsius profilàcticament; preferible prescriure benzodiazepina, No fenitoïna.

Pacients, prendre busulfán, hi havia diferents aberracions cromosòmiques. A la conclusió de l'OMS, hi ha una relació causal entre l'ús de busulfano i el càncer. Pacients, tenint al llarg termini busulfán, revelar displàsia epitelial generalitzada, i alguns canvis van ser similars a precancerosa. Diversos pacients, tractats en OR, casos descrits de tumors malignes.

L'acumulació de proves, que busulfán, com altres agents alquilants, Té acció leykozogennoe. Tot i que la leucèmia aguda, probablement, És un component de la història natural de la policitèmia vera, teràpia d'agent de alquilació prolongat pot augmentar el risc de desenvolupar.

Seguiment dels paràmetres de laboratori

Durant el tractament en OR ha de determinar periòdicament el nombre de cèl·lules de la sang per tal d'evitar la mielosupressió severa i aplàsia medul·lar irreversible.

Sobredosi

Els símptomes: manifestació de la toxicitat limitant de la dosi aguda de busulfán en l'home és la mielosupressió. La principal manifestació de sobredosi crònica – supressió de l'hematopoesi de la medul·la òssia, i pancitopènia.

Tractament: antídot desconegut. Potser la diàlisi (Hi ha un informe de reproducció exitosa per diàlisi de busulfán). Si hi ha signes d'accions hematològics realitzen teràpia de manteniment adequat.

Interaccions Amb La Drogues

La combinació d'busulfan amb altres fàrmacs citotòxics, tenir efectes tòxics en els pulmons, pot exercir una toxicitat additiu al teixit pulmonar.

Nomenament de fenitoïna a pacients, rebre altes dosis de busulfán, pot reduir els efectes mielosupresores última.

L'ús simultani de busulfán i itraconazol pot reduir l'aclariment de busulfán en aproximadament 20%, amb un augment corresponent a la concentració plasmàtica de busulfán. El metronidazol augmenta la concentració mínima de busulfán sobre 80%. Fluconazol no afecta la liquidació de busulfán. Per aquesta raó, altes dosis de teràpia en OR en combinació amb itraconazol, metronidazol, o acompanyat d'un augment del risc de toxicitat busulfán.

Pacients, rebre teràpia de dosi alta en OR en combinació amb ciclofosfamida, veno-oclusiva freqüència de malaltia hepàtica, i altres signes de toxicitat del règim es redueix, Si el nomenament de la primera dosi de ciclofosfamida jeia més, de 24 hores després de l'última dosi de busulfán.

Condicions de subministrament de les farmàcies

El fàrmac es distribueix sota la prescripció.

Condicions i termes

El medicament s'ha de mantenir fora de l'abast dels nens igual o superior a 25 ° C. Durada – 3 any. No utilitzeu el medicament després de la data de caducitat, en el paquet.

Tabletes no utilitzades s'han d'eliminar d'acord amb les regulacions per a l'eliminació de substàncies perilloses i tòxiques.