XELODA
Material actiu: Capecitabina
Quan ATH: L01BC06
CCF: Medicament contra el càncer. Antimetaʙolit
ICD-10 codis (testimoni): C16, C18, C19, C20, C50
Quan CSF: 22.02.03
Fabricant: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Suïssa)
Forma de dosificació, composició i embalatge
Píndoles, recobert светло-персикового цвета, oblongo, lenticular, Gravat “XELODA” en un costat i “150” – на другой стороне таблетки.
| 1 llengüeta. | |
| капецитабин | 150 mg |
Excipients: bezvodnaya lactosa, Croscarmelosa de sodi, gipromelloza (3 мПа.с), cel·lulosa microcristal·lina, estearat de magnesi.
La composició de la closca: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talc, Diòxid de titani, òxid de ferro groc, vermell d'òxid de ferro.
10 Ordinador personal. – ampolles (6) – paquets de cartró.
60 Ordinador personal. – ampolles de plàstic (1) – paquets de cartró.
Píndoles, recobert color préssec, oblongo, lenticular, Gravat “XELODA” en un costat i “500” – на другой стороне таблетки.
| 1 llengüeta. | |
| капецитабин | 500 mg |
Excipients: bezvodnaya lactosa, Croscarmelosa de sodi, gipromelloza (3 мПа.с), cel·lulosa microcristal·lina, estearat de magnesi.
La composició de la closca: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talc, Diòxid de titani, òxid de ferro groc, vermell d'òxid de ferro.
10 Ordinador personal. – ampolles (12) – paquets de cartró.
120 Ordinador personal. – ampolles de plàstic (1) – paquets de cartró.
Accions farmacològiques
Medicament contra el càncer, antimetaʙolit. Capecitabina – derivat de carbamat fluoropirimidines, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 vegades. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 vegades més gran, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, estómac, còlon, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Primer, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, qual, Successivament, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. En segon lloc, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Farmacocinètica
Absorció
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmàx капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 i 5.46 ug / ml. El temps per assolir Cmàx va ser 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 i 3.34 no, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 i 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distribució
Capecitabina, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (principalment, amb l'albúmina) соответственно на 54%, 10%, 62% i 10%.
Metabolisme
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, abans de res, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, predominantment, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 vegades menys, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Deducció
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 i 3.23 no. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 dia). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Excretada en l'orina – 95.5%, amb excrements – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% la dosi. Sobre 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Farmacocinètica en situacions clíniques especials
Pau, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, albúmina sèrica, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (de lleus a severs) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 i majors (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), què, probablement, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Testimoni
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Règim de dosificació
El medicament es pren per via oral, aigua potable, no mes tard que, de 30 min després del dinar.
El règim de dosificació estàndard
При проведении monoteràpia препарат Кселода® administrat a una dosi de 2500 mg / m2/d (per 1250 mg / m2 2 vegades / dia, al matí ia la tarda) durant 2 недель с последующим семидневным перерывом.
En комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® nomenar 1250 mg / m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 una vegada cada 3 de la setmana. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
En комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® nomenar 1000 mg / m2 2 vegades / dia per 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 una vegada cada 3 de la setmana, в/в инфузия в течение 2 no). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).
Taula 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dosi 1250 mg / m2 (2 vegades / dia) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Recomanacions generals
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 i 3 степени применение Кселоды® suspendre. Després, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 graus, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 graus, после чего применение препарата возобновляют в дозе, component 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Si la dosi es va reduir, no pot posteriorment augmentar-.
В таблице 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, versió 1; декабрь 1994 g).
Taula 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Степень 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Степень 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Si el metge troba, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, versió 1.0; декабрь 1994 g.
Taula 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% dosi inicial D: 100% (75 mg / m2) |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% dosi inicial D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% dosi inicial D: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% dosi inicial D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Степень 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 graus (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% dosi inicial D: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% dosi inicial D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Степень 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 graus (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной | K: 50% dosi inicial D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (per exemple,, alopècia, canvi en el gust, canvis en les ungles), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (llengüeta. 3).
toxicitat hematològica. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, Incloent 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 severitat (per exemple,, diarrea, estomatitis, febre). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 severitat. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 X 109/l (0-1 severitat). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 a 55 mg / m2 en pacients amb neutropènia < 5 X 109/l (4 severitat) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 X 109/л или тромбоцитов <100 X 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., broncoespasme, генерализованная сыпь, inflor) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Neuropatia perifèrica. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Retenció de líquids. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 o 4 graus) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Generalment, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).
Taula 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Indicadors АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | i | < 5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | i | ≤2.5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | i | ≤2.5 х ВГН | Снизить на 25% (però no per sota 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | i | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Снизить на 25% (però no per sota 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | o | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 de la setmana. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Després, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, toshnotoy, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. El tractament no pot obrir de nou fins a la finalització dels factors de rehidratació i eliminació o correcció per fer que. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% i 50% от исходной
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% i 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 i 6).
Taula 5. Расчетная доза капецитабина, component 75% от стандартной начальной дозы
| Dosi 950 mg / m2 (2 vegades / dia) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Taula 6. Расчетная доза капецитабина, component 50% от стандартной начальной дозы
| Dosi 625 mg / m2 (2 vegades / dia) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, per exemple,, alopècia, alteració del gust, canvis en les ungles, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) més que 1 X 109/л и количество тромбоцитов больше 100 X 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Taula 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (X 109/l) | Recompte de plaquetes (X 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | i | ≥ 100 | K: 100% dosi inicial, без отсрочки C: 100% dosi inicial, без отсрочки |
| ≥ 1 a <1.5 | i | ≥100 | K: 75% dosi inicial, без отсрочки C: 75% dosi inicial, без отсрочки |
| < 1 | и/или | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 X 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, però <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 X 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 X 109/l, però <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® ser interromput, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Taula 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| La neutropènia 4 степени в течение более 5 dia | K: 75% dosi inicial C: 75% dosi inicial |
| La trombocitopènia 4 graus | K: 50% dosi inicial C: 50% dosi inicial |
| Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Segons el metge, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Segons el metge, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Per Exemple, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 o 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® suspendre. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® o combinacions dels mateixos, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Taula 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Доза цисплатина | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; per exemple,, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Nàusees o vòmits
В случае тошноты и рвоты 3/4 graus, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
En больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
En больных с исходной fallada renal средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. Els pacients amb почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 o 4 severitat, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® suspendre. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (таблица 5).
Коррекции начальной дозы у pacients d'edat avançada no requerit. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 i 4 степени тяжести развивались чаще, que en menor. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 anys отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 i 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Els pacients majors 60 anys, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 vegades / dia). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у nens Ella no ha estat estudiada.
Efecte col·lateral
Freqüentment (≥10%): diarrea, estomatitis, nàusea, vòmits, síndrome de mans i peus, fatiga, debilitat, letargia, hipersòmnia.
Des del sistema digestiu: diarrea, vòmits, estomatitis (inclòs. язвенный), anorèxia, disminució de la gana, dolor abdominal, dolor epigàstric, restrenyiment, boca seca, dispèpsia, candidiasi oral; menys que 5% casos – flatulència, esofagitis, gastritis, duodenitis, colitis, Ikotech, sagnat gastrointestinal; en uns pocs casos – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.
Reaccions dermatològiques: síndrome de mans i peus (parestèsia, edema, hiperèmia, descamació de la pell, bullation), dermatitis, xerosi, erupció eritematosa, эritema, alopècia, picor, очаговое шелушение, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; menys que 5% casos – reaccions de fotosensibilitat, síndrome, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.
Des del sistema nerviós central i perifèric: mal de cap, alteració del son (somnolència severa, insomni), parestèsia, mareig, perifericheskaya neuropatia; menys que 5% casos – confusió, encefalopatia, мозжечковая симптоматика (atàxia, disàrtria, нарушение равновесия и координации), depressió.
A partir dels sentits: усиление слезоотделения, conjuntivitis, alteració del gust; rarament – стеноз слезно-носового канала.
El sistema respiratori: mal de coll, dispnea, tos, sagnat pel nas, disfonija.
A la part del sistema múscul-esquelètic: artralgii, mialgii.
Sistema cardiovascular: edema de les extremitats inferiors; menys que 5% casos – кардиалгии, angina, cardiomiopatia, isquèmia miocardíaca, infart de miocardi, insuficiència cardíaca, внезапная смерть, taquicàrdia, arítmies supraventriculars, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.
Des del sistema hematopoètic: anèmia, neutropènia, granulocitopenia, лимфоцитопения, trombocitopènia; menys que 5% casos – pancitopènia.
A partir dels paràmetres de laboratori: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, un increment en l'activitat d'ALP, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hipoalbuminèmia, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: fatiga, febre, debilitat, degidratatsiya, pèrdua de pes, letargia, mal d'esquena; menys que 5% casos – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (Bacterià, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, septicèmia.
Contraindicacions
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (per exemple,, бривудина);
- Insuficiència renal greu (КК ниже 30 ml / min);
- Embaràs;
- Lactància (alletament);
- Fins 18 anys (eficàcia i seguretat no s'han establert);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
D' precaució S'ha de prescriure el medicament per al SII, insuficiència renal o hepàtica, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 anys.
Embaràs i lactància
El fàrmac està contraindicat durant l'embaràs i la lactància.
Precaucions
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Arítmia, aturada cardíaca, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, diarrea, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 i 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Règim de dosificació”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 o 4 severitat, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, mitjana, 4-5 dia. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, diarrea 3 graus – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, diarrea 4 graus – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 i 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Quan la diarrea 3 i 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (per exemple,, loperamida).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 anys, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Pacients 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 i 4 graus, com la diarrea, тошнота и стоматит, развивались чаще. Els pacients majors 60 anys, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 i 4 severitat, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 anys.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 severitat (sinònims – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 a 360 dia, mitjana, 79 dia.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 o 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 graus; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). La vitamina B6 (piridoxina) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, més que 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (OR, ÉS) Més, de 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Pacients, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (derivats de la cumarina), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.
Sobredosi
Els símptomes: nàusea, vòmits, diarrea, mukozit, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.
Tractament: teràpia simptomàtica.
Interaccions Amb La Drogues
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, no realitzada. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Esperat, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Pacients, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Els antiàcids, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
El Folinat càlcic (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Condicions de subministrament de les farmàcies
El fàrmac es distribueix sota la prescripció.
Condicions i termes
Llista B. Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, fora de l'abast dels nens. Durada – 2 any (ampolles), 3 any (ampolles). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.
