ДАКОГЕН

Material actiu: Decitabin
Quan ATH: L01b
CCF: Medicament contra el càncer. Antimetaʙolit
ICD-10 codis (testimoni): D46
Quan CSF: 22.02.03
Fabricant: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rússia)

FARMACÈUTICA FORMULARI, COMPOSICIÓ I ENVASAT

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Excipients: El potassi dihidrogen fosfat, Hidròxid de sodi.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 ml (1) – paquets de cartró.

Accions farmacològiques

Medicament contra el càncer, antimetaʙolit. Decitabin – natural anàleg de la 2 nucleòsids′-deoksicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. S'ha demostrat, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Restaura la desmetilació de ADN gen. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, es pot expressar en la inducció de la diferenciació, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, Quan una cèl·lula surt el bucle de la síntesi de DNA i cicle cel·lular és induïda per l'aïllament i bloqueig mitosi.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, facilitació de respostes immunitàries, inducció d'apoptosi, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabin Opera en la fase S del cicle cel·lular. Derived Diffusible hauria d'assolir la fase-S, efecte decitabina manifestat tant com sigui possible.

Farmacocinètica

Absorció

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² durant 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_màx en el plasma és 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 o 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribució

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolisme

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Deducció

Menys 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² durant 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Normal T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmacocinètica en situacions clíniques especials

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Testimoni

— миелодиспластический синдром всех типов.

Règim de dosificació

Первый цикл лечения

La dosi recomanada és de 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h per 3 dia. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 setmanes. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, Quant es guarda l'efecte terapèutic.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Si per restaurar indicadors de sang (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Diumenge, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, но менее 8 Diumenge: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Diumenge, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² tots 8 no (33 mg / m²/d, dosi kursovaya – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, но менее 10 Diumenge: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Diumenge, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² tots 8 no (33 mg / m²/d, dosi kursovaya – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, Depenent de l'evidència clínica.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) infecció aguda, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Els pacients ancians el medicament està prescrit en la mateixa dosi, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% clorur de sodi, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, de 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% clorur de sodi, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Efecte col·lateral

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fase, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fase. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Taula. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% pacients, получавших Дакоген во 2 i 3 фазах клинических исследований

Contraindicacions

- Embaràs;

- Lactància;

— повышенная чувствительность к децитабину.

D' precaució применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Embaràs i lactància

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (alletament).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Les dones en edat reproductiva в период лечения Дакогеном, i партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, i, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, una disminució significativa en el recompte d'esperma, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Desconegut, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Si és necessari, l'ús durant la lactància ha de decidir la qüestió de la terminació de la lactància materna.

Precaucions

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, necessari per al control d'efectes tòxics i terapèutics, но по возможности реже, per exemple,, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Utilització a Pediatria

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Sobredosi

Els símptomes: введение препарата в высоких дозах (per exemple,, 300 mg / m²/ сут в течение 3 dia, циклами по 6 setmanes) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacients, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Tractament: No hi ha un antídot específic. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interaccions Amb La Drogues

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (Constant de Michaelis) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Es pot esperar, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Conegut, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (contingut de plaquetes <100 000/ l) i complicacions trombojembolicheskimi, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Condicions de subministrament de les farmàcies

El fàrmac es distribueix sota la prescripció.

Condicions i termes

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Vida útil - 3 any.