Bevacizumab

Quan ATH:
L01XC07

Característica.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro i en vivo. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, que s'uneixen a VEGF. El bevacizumab es produeix mitjançant tecnologia d'ADN recombinant en un sistema d'expressió, representat per cèl·lules d'ovari de hàmster xinès.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Accions farmacològiques.
Antitumoral.

Sol·licitud.

Càncer colorectal metastàtic: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Contraindicacions.

Hipersensibilitat, метастазы в ЦНС, insuficiència renal i / o hepàtica, infància (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

S'apliquen restriccions.

La hipertensió arterial, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, majors de 65 anys; en la cicatrització de ferides, sagnat, перфорации ЖКТ.

Embaràs i lactància.

Исследования на животных (Conills) es mostra, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, potser, si l'efecte de la teràpia supera el risc potencial per al fetus. No hi ha estudis adequats i ben controlats en dones embarassades no han mantingut.

Pacients, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 sobre 20 dia) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 mesos després del final del tractament, cal utilitzar mètodes anticonceptius fiables.

Categoria accions resulten en FDA - C. (L'estudi de la reproducció en animals han revelat efectes adversos en el fetus, i els estudis adequats i ben controlats en dones embarassades no han celebrat, No obstant això, els beneficis potencials, associats amb les drogues a embarassada, poden justificar el seu ús, malgrat la possible risc.)

Desconegut, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. No es recomana la lactància materna almenys durant 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Efectes secundaris.

Наиболее серьезные побочные эффекты, vist en pacients, получавших бевацизумаб: perforació del tracte gastrointestinal, трудности при заживлении ран, hemorràgia, tromboembòlia arterial, гипертензивный криз, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, síndrome nefròtica, insuficiència cardíaca congestiva (cm. Precaucions).

Pacients, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: astènia, боль различной локализации, inclòs. абдоминальная, mal de cap, hipertensió arterial, diarrea, nàusea, vòmits, anorèxia, estomatitis, restrenyiment, infecció del tracte respiratori superior, sagnat pel nas, dispnea, dermatitis exfoliativa, proteïnúria.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 pacients, Incloent 665 pacients, получавших его в течение по крайней мере 6 Mesos, i 199 pacients, получавших его в течение по крайней мере 1 any. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% en comparació amb 0,3% pacients, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Hemorràgia. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, inclòs. hemoptisi, sagnat en el tracte gastrointestinal, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, sagnat pel nas, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) i 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, en comparació amb 1,1% i 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% contra 10%) pacients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (grau 1) и проходили без медицинского вмешательства. A més, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% contra 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Tromboembolisme venós. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. A més, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

La hipertensió arterial. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (D'>150/100 mmHg. Art.), inclòs. выраженной гипертензии (D'>200/110 mmHg. Art.), en comparació amb els pacients, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, en excés de 110 mmHg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mmHg. Article. Частота гипертензии 3 i 4 graus (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. En el grup de pacients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Així, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 i 4 graus (в соответствии с NC–CTC) va ser 21% pacients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, pacients, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% contra 1,8%). Было зафиксировано 19 casos (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 i 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 casos (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, neutropènia febril, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 pacients (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Es va observar 29 casos (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (inclòs. mal de cap, convulsions, letargia, confusió, ceguesa, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h a 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Протеинурия 3 i 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dia) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 pacients (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dia.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% pacients, получавших только химиотерапию ИФЛ, i 2,6% pacients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Fenòmens indesitjables, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% pacients, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% pacients, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 o 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) i 87% pacients del grup de, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 i 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Sistema cardio-vascular i la sang (hematopoesi, hemostàsia): hipertensió arterial (12%), hipotensió, La trombosi venosa profunda (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), tromboembòlia arterial (incloent infart de miocardi, carrera, atac isquèmic transitori i altres embòlies arterials), insuficiència cardíaca congestiva, leucopènia (7%), neutropènia (21%), trombocitopènia, anèmia.

Des del tracte digestiu: diarrea (34%), restrenyiment (4%), dolor abdominal (8%), vòmits, anorèxia, estomatitis, dispèpsia, perforació del tracte gastrointestinal, pèrdua de pes, boca seca, colitis, sagnat rectal, dret krovotochivosty.

Des del sistema respiratori: infecció del tracte respiratori superior, sagnat pel nas, dispnea, alteració de la veu, rinitis.

Per a la pell: alopècia, xerosi, dermatitis exfoliativa, livor.

Des del sistema nerviós i els òrgans sensorials: mal de cap, mareig, ишемия сосудов головного мозга, discapacitat visual, disgèusia.

Un altre: astènia (10%), dolor (8%), síncope (3%), abscés, septicèmia, febre, sagnat vaginal; Les reaccions locals (dolor en el lloc d'injecció).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 i 4 graus, vist en pacients, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hiperpotassèmia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Cooperació.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, en comparació amb els pacients, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Pacients, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, carboplatina, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (лечение венозных тромбозов) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmacèuticament incompatible amb solucions de dextrosa.

Sobredosi.

Els símptomes: augment dels efectes secundaris. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Antídot Spetsificheskiy desconeguda.

Tractament: simptomàtic.

Dosificació i Administració.

Только / Goteo; és impossible administrar el fàrmac per via intravenosa!

El règim de dosificació estàndard: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, prolongadament, один раз каждые 14 dia. Начальную дозу вводят в течение 90 minuts després de la quimioteràpia, les dosis posteriors es poden donar abans o després de la quimioteràpia. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

No es recomana reduir la dosi de bevacizumab a causa d'esdeveniments adversos.. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Precaucions.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, tenir experiència de la teràpia contra el càncer.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, inclòs. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, necrosi tumoral, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dies després de la cirurgia o fins a la curació completa de la ferida quirúrgica. Amb el desenvolupament durant el tractament de complicacions, associat a la cicatrització de ferides, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Sagnat. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 o 4 severitat, бевацизумаб следует отменить.

En pacients amb diàtesi hemorràgica congènita, coagulopatia adquirida o que va rebre una dosi completa d'anticoagulants per tromboembòlia, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatoma amb lesions metastàtiques del SNC, Sarcoma femoral amb necrosi).

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Cal tenir precaució en el tractament d'aquests pacients. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

La hipertensió arterial. Pacients, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Les dades de seguretat clíniques suggereixen, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

En pacients amb hipertensió arterial, que requereixen teràpia farmacològica, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. El risc de desenvolupar proteinúria augmenta en pacients amb antecedents d'hipertensió arterial.. Pot Ser, quina proteinúria 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Amb el desenvolupament de la proteinúria 4 graus (síndrome nefròtica) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 anys, hi ha un augment del risc de tromboembòlia arterial (inclòs el desenvolupament d'un ictus, atac isquèmic transitori, infart de miocardi) и лейкопении. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, нарушение заживления ран, hipertensió arterial, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, не отмечено.

Cooperació