نورفير
المادة الفعالة: ريتونافير
عندما ATH: J05AE03
CCF: مبيد الفيروس, فعال ضد فيروس نقص المناعة البشرية
ICD-10 رموز (شهادة): B24
عندما CSF: 09.01.04.02
الشركة المصنعة: مختبرات أبوت المحدودة. (بريطانيا العظمى)
الدوائية شكل, التركيب والتغليف
كبسولات لينة الجيلاتين, أبيض, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” و “DS”; محتويات كبسولات – سائل شفاف.
| 1 قبعات. | |
| ريتونافير | 100 ملغ |
سواغ: الإيثانول, butylhydroksytoluol, حمض الأوليك, بوليوكسيل 35 касторового масла, ماء.
تكوين كبسولات قذيفة: الجيلاتين, السوربيتول (содержит безводный сорбитол и маннитол), الغليسيرول, الماء النقي, ثاني أكسيد التيتانيوم, الدهون الثلاثية srednetsepochnye, الليستين مادة دهنية, الحبر الأسود.
84 PC. – زجاجات بلاستيكية (1) – حزم من الورق المقوى.
84 PC. – زجاجات بلاستيكية (4) – حزم من الورق المقوى.
الدوائية العمل
Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.
ريتونافير – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, peptidomimetic نشط. تثبيط الأنزيم البروتيني فيروس نقص المناعة البشرية يمنع تمزق هفوة-POL اتصال polyprotein, الأمر الذي يؤدي إلى تشكيل غير ناضجة وغير قادر على إصابة بفيروس. ريتونافير لديها تقارب انتقائية لالبروتيني فيروس نقص المناعة البشرية ويسلك نشاط يذكر ضد البروتيني aspartyl البشري.
Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС50) варьировала в диапазоне от 0.0038 إلى 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС50 было 0.022 مليمول. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.
Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, نقطة O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.
Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) و 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), أظهرت, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) و 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. وقد تم العثور على, что наличие мутации 82 ضروري, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.
Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. غير معروف, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 من 5 المرضى, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.
الدوائية
Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и Cماكس بلازما.
امتصاص
Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 و 1000 ملغ, AUC составляла от 3.92 إلى 123 мкг×ч/мл соответственно, جماكس была в пределах от 0.416 إلى 12.7 ميكروغرام / مل. تيماكس تقريبا 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. التصفية الكلوية هو <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.
При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). وقد تم العثور على, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, ربما, из-за индукции ферментов, لكن, стабилизировалась к окончанию двух недель.
جSS в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 ملغ 2 раза/сут достигается к концу 2 من الاسبوع, حيث Cماكس и остаточная концентрация в плазме (جtrоugh) هي على التوالي 11.2 ميكروغرام / مل 3.7 ميكروغرام / مل. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, مع الأخذ 600 ملغ 2 مرات / يوم, متوسط, غير 8.8 ± 3.2 ل /.
Клинически значимой разницы AUC и Cماكس у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.
التوزيع
في Кажущийсяد ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 ملغ. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа1-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ميكروغرام / مل.
التمثيل الغذائي
Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.
اقتطاع
Выведение ритонавира происходит, في المقام الأول, مع البراز – حول 86%. تي1/2 ريتونافير 3-5 لا.
الدوائية في الحالات السريرية الخاصة
في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 14 سنوات равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 مغ/م2 إلى 400 مغ/م2 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 أعلى مرة, من البالغين. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 مغ/م2 إلى 400 مغ/م2 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, مع الأخذ 600 ملغ (حول 330 مغ/م2) 2 مرات / يوم.
في المرضى المسنين фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.
В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у مرضى القصور الكلوي. لكن, поскольку ритонавир активно связывается с белком, بعيد, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.
في пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени غير مطلوب جرعة التصحيح, поскольку действие ритонавира в дозе 400 على إيصال ملغ 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 ملغ 2 مرات / يوم. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.
شهادة
— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 سنوات.
جرعة نظام
المخدرات، ويؤخذ عن طريق الفم أثناء تناول الطعام.
في بالغ الجرعة الموصى بها هي 600 ملغ (6 مباراة دولية.) 2 مرات / يوم. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.
Начальная доза составляет не менее 300 ملغ 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, الجرعة التالية 100 ملغ 2 مرات / يوم ل 600 ملغ 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 ملغ 2 раза/сут более 3 أيام.
Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, تنمل), которые могут уменьшаться в процессе лечения.
Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ
Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, محدود. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.
При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 ملغ 2 مرات / يوم.
При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 ملغ 2 مرات / يوم, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 ملغ 2 مرات / يوم ل 400 ملغ 2 مرات / يوم.
في الأطفال الأكبر سنا 3 سنوات следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.
الجرعة الموصى بها هي 350-400 مغ/م2 2 раза/сут и не должна превышать 600 مغ/م2 2 مرات / يوم. الجرعة الأولية 250 مغ/م2, الجرعة التالية 50 مغ/م2 2 مرات / يوم على فترات 2-3 يوم.
Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.
مساحة سطح الجسم (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (م2)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.
Безопасность и эффективность ритонавира у الأطفال دون سن 3 سنوات غير مثبت.
في المرضى المسنين غير مطلوب جرعة التصحيح.
الآثار الجانبية
Наиболее часто у بالغ пациентов наблюдались астения, الجهاز الهضمي (غثيان, الإسهال, قيء, فقدان الشهية, وجع بطن, طعم اضطراب) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.
آثار جانبية, наблюдавшиеся более, من 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:
من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي: قلق, أرق, دوخة, صداع, فرط, تنمل, نعاس.
الجهاز التنفسي: زيادة السعال, إلتهاب البلعوم.
من الجهاز الهضمي: فم جاف, سوء الهضم, التجشؤ, نفخة, изъязвления полости рта.
نظام العضلات والعظام: ألم عضلي.
التمثيل الغذائي: الدهون, فقدان الوزن.
ردود الفعل الجلدية: طفح maculo-الحطاطي, حكة, الطفح الجلدي, تعرق.
آخر: حمى, ألم, يقينا.
آثار جانبية, наблюдавшиеся менее, من 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:
من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي: اضطراب النوم, فقدان الذاكرة, afazija, ترنح, التشنجات, رنح جزئي, الألم العصبي, периферическая и сенсорная невропатия, شلل, فقد حاسة الذوق, هزة أرضية, انتهاك الحقول البصرية, انتهاك الشم, قلق, ارتباك, منخفض, عدم الاستقرار العاطفي, النشوة, الهلوسة, الهلع, личностные расстройства, аномалии мышления.
نظام القلب والأوعية الدموية: الخفقان, انهيار, gemorragii, انخفاض ضغط الدم, صداع نصفي, периферические сосудистые нарушения, هبوط ضغط الدم الانتصابي, عدم انتظام دقات القلب, احتشاء عضلة القلب, ألم في الصدر.
الجهاز التنفسي: تشنج قصبي, بحة في الصوت, نزيف في الأنف, Ikotech, gipoventilyatsiya, الالتهاب الرئوي الخلالي, поражения легких, التهاب مخاطية الأنف.
من الجهاز الهضمي: الانتهاكات للرئاسة, الإسهال مع الدم, التهاب الشفة, التهاب القولون, الإمساك, عسر البلع, التهاب المريء, إلتهاب المعدة, التهاب المعدة والأمعاء, اضطرابات الجهاز الهضمي, نزيف الجهاز الهضمي, التهاب اللثة, التهاب اللفائفي, المبيضات من الغشاء المخاطي للفم, التهاب البنكرياس, периодонтальные абсцессы, زحير, عطش, kholangit, التهاب الكبد, gepatomegaliya, كبد, فشل كبدي.
من الجهاز البولي: dizurija, بيلة دموية, الحجارة في الكلى, ألم في الكلى, كثرة التبول اثناء الليل, بوال, التهاب الحويضة والكلية, uretrit, زيادة التبول, احتباس البول, الفشل الكلوي.
من الحواس: الإعاقة البصرية, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, شفع, التهاب العيون, التهاب القزحية, فوبيا الضوء, التهاب القزحية, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; وجع الأذن, اضطراب السمع, повышенное образование ушной серы, ضجيج في الأذنين, دوخة.
نظام العضلات والعظام: ألم مفصلي, التهاب المفاصل, الم في الظهر, суставные нарушения, تشنجات العضلات (التشنجات), ضعف العضلات, التهاب العضل, ألم في الرقبة, تصلب الرقبة, судорожные подергивания (مستقيم), مشية الاضطرابات.
على جزء من نظام الغدد الصماء: مرض السكري.
الجهاز التناسلى: عجز جنسي, انخفاض الرغبة الجنسية.
من نظام المكونة للدم: الأنيميا, كدمة, نقص الكريات البيض, اعتلال عقد لمفية, اللمفاويات, نقص الصفيحات.
التمثيل الغذائي: avitaminoz, kaxeksija, degidratatsiya, تورم, بيلة سكرية, نقرس, ارتفاع الكولسترول, وذمة طرفية, перераспределение/накопление жира в тканях.
ردود الفعل الجلدية: حب الشباب, التهاب الجلد التماسي, جفاف, الأكزيما, تورم في الوجه, التهاب الجريبات, المليساء المعدية, حساسية للضوء, الصدفية, الزهم, خلايا النحل, طفح فيزيكولوبوليزناجا.
آخر: الحساسية, ألم في الصدر, قشعريرة برد, باعراض تشبه اعراض الانفلونزا, توعك, gipotermiя.
آثار جانبية, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:
من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي: التشنجات, связь которых с приемом ритонавира не установлена.
نظام القلب والأوعية الدموية: احتشاء عضلة القلب.
الجهاز التناسلى: menorragija.
التمثيل الغذائي: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).
من المعلمات المختبر: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), صوديوم, بوتاسيوم, الكلوريدات, общего кальция, المغنيسيوم; زيادة كرياتينين (<1%), неорганического фосфора (<1%), حمض اليوريك (2%), البيليروبين الكلي (1%), الفوسفاتيز القلوية (1%), فعل (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), الدهون الثلاثية (7%), GGT (12%), amilazы (2%), CPK (8%); عدد الكريات البيض (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), وقت البروثرومبين (1%), APTT (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), الزلال (<1%), عدد الصفائح الدموية (<1%).
Характер наблюдаемых побочных явлений у الأطفال был сходным с таковым у взрослых пациентов. قيء, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, من 2% الأطفال, принимавших ритонавир.
Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, من 3% الأطفال, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: العدلات (9%), زيادة الأميليز (7%), نقص الصفيحات (5%), الأنيميا (4%) и повышение ACT(3%).
موانع
- درجة شديدة من القصور الكلوي;
— одновременное применение альфузозина, amiodarona, astemizola, bepridil, سيسابريد, digidroэrgotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, flekainida, كلوزابين, pimozida, بروبافينون, xinidina, تيرفينادين, midazolama, triazolama, voriconazole, سيمفاستاتين, وفاستاتين, rifaʙutina, петидина, пироксикама, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;
- الأطفال حتى سن 3 سنوات;
— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.
من الحذر следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, التهاب الكبد الوبائي, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.
Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, المنومات, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.
الحمل والرضاعة
В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.
استخدام الدواء أثناء الحمل ممكن فقط في حالة, عندما الفوائد المرجوة للأم تفوق المخاطر المحتملة على الجنين.
ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.
تحذيرات
Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, كولسترول, GOLD, فعل, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.
Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.
У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. أكثر, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, إليه التفاعل غير معروف.
المرضى, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), انخفاض في الدهون في الجسم في الوجه والأطراف, увеличением грудных желез и “кушингоидной” المظهر.
Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (مدفوع. вызванные Micobacterium Avium, الفيروس المضخم للخلايا, الالتهاب الرئوي, вызванная Pneumocystis carinii, مرض السل), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.
Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.
المرضى, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.
Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. آخر, عادة, لوحظ في المرضى, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.
بعض المرضى, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (غثيان, قيء, وجع بطن) или изменения лабораторных показателей (مدفوع. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). المرضى, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, و, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.
Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. من حين لآخر تطور الحماض الكيتوني السكري. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.
آثار كورتيكوستيرويد الجهازية, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, kotorыe metaboliziruyutsya على غرار flutikazonom (ʙudezonid) فإنه لا يمكن استبعاد. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.
Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (سيمفاستاتين, وفاستاتين) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, بما في ذلك انحلال الربيدات. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. متى, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.
Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, في ظل وجود ريتونافير (600 ملغ 2 مرات / يوم), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.
Сообщается, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.
При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, ميدازولام وتريازولام, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.
استخدام في طب الأطفال
في الأطفال الأكبر سنا 3 سنوات следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.
آثار على القدرة على قيادة المركبات والآليات الإدارية
Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.
جرعة مفرطة
Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.
الأعراض: المريض, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.
علاج: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. لا يوجد ترياق محدد. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.
التفاعلات المخدرات
استعدادات, являющиеся индукторами CYP3A: الفينوباربيتال, كاربامازيبين, ديكساميثازون, الفينيتوين, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.
Рифампицин приводит к снижению AUC и Cماكس ريتونافير, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его Cماكس влияния не оказывает.
При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.
Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.
ثبت, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.
Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, ميكسيليتينوم, نيفازودون, فلوكستين.
Статистически значимо понижается Cماكس الألبرازولام (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.
При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.
Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.
Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего Cماكس = = الزيادات التي 31%, جدقيقة – على 182% والجامعة الأمريكية بالقاهرة 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: في CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, في CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.
Delavirdine – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные Cماكس и AUC ритонавира на 50% و 75% على التوالي, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.
Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.
Ритонавир понижает равновесные Cماكس и AUC диданозина на 16% و 13% على التوالي. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, من 2.5 لا.
Одновременное применение ритонавира (300 ملغ كل 12 لا) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. يجب توخي الحذر, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.
В капсулах с ритонавиром содержится 12% الإيثانول, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, على سبيل المثال, ميترونيدازول.
При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.
Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.
متوقع, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.
Не следует принимать зверобой продырявленный (بيرفوراتوم) في تركيبة مع ريتونافير, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.
Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 ملغ 2 مرات / يوم. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.
Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 ملغ / يوم) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: ويعني AUC0-24 увеличивалась на 244% و جماكس – على 55%. المتوسط تي1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 إلى 13.2 لا. Средние значения AUC0-24 و جماكس ритонавира увеличивались на 18% و 10% على التوالي. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.
Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.
Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, ربما, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.
Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, أ جماكس – على 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.
Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (من 4 إلى 35 مرة) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, على الأقل, على 3/4 от обычной суточной дозы 300 ملغ (أي. 150 ملغ يوميا أو 3 مرات في الأسبوع). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.
Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (الجامعة الأمريكية بالقاهرة, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 ملغ 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.
Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (مدفوع. انخفاض ضغط الدم, إغماء, الإعاقة البصرية, الانتصاب لفترات طويلة).
Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, في جرعات صغيرة – ليس >10 ملغ كل 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.
Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, في جرعات صغيرة – ليس >2.5 ملغ كل 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.
Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.
Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.
Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, غثيان, دوخة, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.
Одновременное применение ритонавира по 400 ملغ كل 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.
Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.
При одновременом применении ритонавир снижал Cماكس и AUC зидовудина примерно на 27% و 25% على التوالي. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.
Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 مرات) следующих препаратов: алфетанил, اميودارون, أتورفاستاتين, بروموكريبتين, بوسبيرون, فيراباميل, ديكساميثازون, الديلتيازيم, اندينافير, израдипин, يتراكونازول, كاربامازيبين, الكيتوكونازول, lidokain, وفاستاتين, وراتادين, mikonazol, nefazodon, nikardipin, النيموديبين, нисолдипин, nitrendipine, نيفيديبين, ريفابيتين, ساكوينافير, سيرترالين, سيمفاستاتين, sirolimus و, تاكروليموس, تاموكسيفين, فيلوديبين, الفنتانيل, بروبيونات fluticasone, фузидовая кислота, كينونات, السيكلوسبورين, الاريثروميسين.
Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (في 1.5-3 مرات) استعدادات: أميتريبتيلين, بوبروبيون, الفينلافاكسين, vynblastyn, vynkrystyn, هالوبيريدول, гидрокодон, ديسيبرامين, дексфенфлурамин, ديازيبام, ديسوبيراميد, дронабинол, золпидем, إيميبرامين, كلاريثروميسين, كلوميبرامين, الكلونازيبام, дикалия клоразепат, maprotilin, mexiletine, الميثامفيتامين, الميتوبرولول, nortryptylyn, أوكسيكودون, أوندانسيترون, باكليتاكسيل, الباروكستين, пенбутолол, перфеназин, بيندولول, بريدنيزولون, dekstropropoksyfen, ريسبيريدون, tioridazin, ترازودون, ترامادول, trymypramyn, فلوكستين, флуразепам, الكلوربرومازين, эстазолам, إيتوبوسيد, этосуксимид.
Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: gliʙurid, глимеприд, غليبيزيد, ديكلوفيناك, ايبوبروفين, الاندوميتاسين, ifosfamid, لانزوبرازول, lozartan, أوميبرازول, بيروكسيكام, البروغوانيل, بروبرانولول, tolbutamid, flurbyprofen, سيكلوفوسفاميد.
При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, كيتوبروفين, кеторолак, klozapyn, كلوفيبرات, مخدر مستخرج من الأفيون, اللاموتريجين, سيبروفلوكساسين, لورازيبام, البيثيدين, الميثادون, ميتوكلوبراميد, مورفين, نابروكسين, أوكسازيبام, البروبوفول, темазепам, الثيوفيلين, الفينيتوين, ethinylestradiol.
شروط توريد الصيدليات
يتم تحريرها الدواء تحت صفة طبية.
الشروط والأحكام
يجب أن يتم تخزين الدواء بعيدا عن متناول الأطفال في درجة حرارة 2 درجة إلى 8 ° C; لا تجمد. مدة الصلاحية – 2 سنة.
Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 أيام.
