بيفاسيزوماب

عندما ATH:
L01XC07

ميزة.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) في المختبر و في الجسم الحي. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, التي ترتبط بـ VEGF. يتم إنتاج Bevacizumab بواسطة تقنية الحمض النووي المؤتلف في نظام التعبير, قدمها الصينية الهامستر المبيض.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. الوزن الجزيئي للعن 149 килодальтон.

الدوائية العمل.
انتيتومور.

تطبيق.

سرطان القولون والمستقيم المنتشر: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

موانع.

فرط الحساسية, الانبثاث CNS, الكلى و / أو فشل الكبد, طفولة (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

تنطبق قيود.

ارتفاع ضغط الدم الشرياني, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, أكبر من 65 سنوات; في التئام الجروح, نزيف, انثقاب الجهاز الهضمي.

الحمل والرضاعة الطبيعية.

Исследования на животных (الأرانب) أظهرت, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, ربما, إذا كان تأثير العلاج تفوق المخاطر المحتملة على الجنين. لا توجد دراسات كافية وتسيطر عليها بشكل جيد في النساء الحوامل لم تعقد.

المرضى, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (تي_1/2 حول 20 أيام) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 بعد أشهر من انتهاء العلاج ، من الضروري استخدام طرق موثوقة لمنع الحمل.

فئة الإجراءات تؤدي إلى FDA - ج. (كشفت دراسة تكاثر حيوانات آثار سلبية على الجنين, ودراسات كافية وتسيطر عليها بشكل جيد في النساء الحوامل لم تعقد, ومع ذلك، فإن الفوائد المحتملة, المرتبطة بالمخدرات في الحمل, قد يبرر استخدامه, على الرغم من المخاطر المحتملة.)

غير معروف, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. لا ينصح بالرضاعة الطبيعية على الأقل 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

آثار جانبية.

الآثار الجانبية الأكثر خطورة, لوحظت في مرضى, получавших бевацизумаб: ثقب الجهاز الهضمي, трудности при заживлении ран, نزف, الجلطات الدموية الشريانية, أزمة gipertenzivnye, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, المتلازمة الكلوية, قصور القلب الاحتقاني (سم. الاحتياطات).

المرضى, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: يقينا, ألم مختلف التعريب, مدفوع. абдоминальная, صداع, ارتفاع ضغط الدم الشرياني, الإسهال, غثيان, قيء, فقدان الشهية, التهاب الفم, الإمساك, عدوى الجهاز التنفسي العلوي, نزف الأنف, بحة في الصوت, التهاب الجلد متقشر, بروتينية.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 المرضى, بما فيه 665 المرضى, получавших его в течение по крайней мере 6 أشهر, و 199 المرضى, получавших его в течение по крайней мере 1 سنة. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% مقارنة ب 0,3% المرضى, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

نزف. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, مدفوع. نفث الدم, نزيف في الجهاز الهضمي, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, نزف الأنف, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, من المرضى, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NMRL) و 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, مقارنة ب 1,1% و 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% ضد 10%) المرضى, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, بالمقارنة مع المرضى, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (درجة 1) и проходили без медицинского вмешательства. بالإضافة إلى, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% ضد 6%), кровотечение из десен (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

الجلطات الدموية في الشرايين наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) بالمقارنة مع المرضى, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

الجلطات الدموية الوريدية. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, من المرضى, получавших только химиотерапию. بالإضافة إلى, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

ارتفاع ضغط الدم الشرياني. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (من>150/100 ملم زئبق. الفن.), مدفوع. выраженной гипертензии (من>200/110 ملم زئبق. الفن.), بالمقارنة مع المرضى, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, تجاوز 110 ملم زئبق. الفن., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 ملم زئبق. مقالة. Частота гипертензии 3 و 4 درجات (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. في مجموعة من المرضى, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. هكذا, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 و 4 درجات (в соответствии с NC–CTC) كان 21% المرضى, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 درجة في المرضى, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, المرضى, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% ضد 1,8%). Было зафиксировано 19 الحالات (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 و 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 الحالات (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, العدلات الحموية, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 المرضى (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, لوحظ 29 الحالات (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (مدفوع. صداع, المضبوطات, سبات, ارتباك, عمى, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 ح ل 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

بروتينية. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, مقارنة بالكنترول. بروتينية 3 و 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 غ / يوم) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 المرضى (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 غ / يوم.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% المرضى, получавших только химиотерапию ИФЛ, و 2,6% المرضى, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. الأحداث السلبية, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% المرضى, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% المرضى, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 أو 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) و 87% المرضى من المجموعة, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, واجه في المرضى, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 و 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

نظام القلب والأوعية الدموية والدم (تكون الدم, الارقاء): ارتفاع ضغط الدم الشرياني (12%), انخفاض ضغط الدم, جلطة (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), الجلطات الدموية الشريانية (بما في ذلك احتشاء عضلة القلب, السكتة الدماغية, نوبة نقص تروية عابرة وانسداد شرياني آخر), قصور القلب الاحتقاني, نقص الكريات البيض (7%), العدلات (21%), نقص الصفيحات, الأنيميا.

من الجهاز الهضمي: الإسهال (34%), الإمساك (4%), وجع بطن (8%), قيء, فقدان الشهية, التهاب الفم, سوء الهضم, ثقب الجهاز الهضمي, فقدان الوزن, فم جاف, التهاب القولون, نزف مستقيمي, الحق krovotochivosty.

من الجهاز التنفسي: عدوى الجهاز التنفسي العلوي, نزف الأنف, ضيق التنفس, صوت التغيير, التهاب مخاطية الأنف.

للبشرة: تساقط الشعر, جفاف, التهاب الجلد متقشر, زرقة.

من الجهاز العصبي والحواس: صداع, دوخة, ишемия сосудов головного мозга, مشاكل بصرية, خلل الذوق.

آخر: يقينا (10%), ألم (8%), إغماء (3%), خراج, تعفن الدم, حمى, النزيف المهبلي; ردود الفعل المحلية (الألم في موقع الحقن).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 و 4 درجات, لوحظت في مرضى, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, نقص بوتاسيوم الدم, فرط بوتاسيوم الدم, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

تعاون.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, بالمقارنة مع المرضى, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). المرضى, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, كاربوبلاتين, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (علاج الخثار الوريدي) وقد لوحظت بيفاسيزوماب وزيادة وتيرة نزيف كبير.

صيدليا متوافقة مع حلول سكر العنب.

جرعة مفرطة.

الأعراض: زيادة الآثار الجانبية. عند تعيين الجرعة القصوى من بيفاسيزوماب 20 مغ / كغ / في العديد من المرضى وضع علامة على شدة الصداع النصفي شديدة. ترياق Spetsificheskiy غير معروف.

علاج: عرضي.

الجرعات والإدارة.

فقط / بالتنقيط; إدخال المخدرات في / طائرة لا يمكن أن يكون!

ونظام الجرعات القياسية: 5 مغ / كغ, كما هو الحال في / التسريب, على نحو متطاول, مرة واحدة كل 14 أيام. يدار الجرعة الأولي خلال 90 دقيقة بعد العلاج الكيميائي, يمكن أن تدار الجرعات اللاحقة قبل أو بعد العلاج الكيميائي. مع القدرة على التحمل جيد الأول التسريب, второе введение можно проводить в течение 60 م, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

لا ينصح بتقليل جرعة بيفاسيزوماب بسبب الأحداث الضائرة. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

الاحتياطات.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, لديها خبرة للعلاج مضاد للسرطان.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, مدفوع. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, نخر الورم, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 أيام بعد الجراحة أو حتى التئام الجرح تمامًا. عندما تتطور المضاعفات أثناء العلاج, التئام الجروح, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

النزيف. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 أو 4 خطورة, бевацизумаб следует отменить.

في المرضى الذين يعانون من أهبة النزيف الخلقي, اكتساب تجلط الدم أو تلقي جرعة كاملة من مضادات التخثر للجلطات الدموية, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (الورم الكبدي مع الآفات المنتشرة في الجهاز العصبي المركزي, ساركوما الورك مع نخر).

الجلطات الدموية في الشرايين в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. يجب توخي الحذر عند علاج هؤلاء المرضى.. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

ارتفاع ضغط الدم الشرياني. المرضى, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. تشير بيانات السلامة السريرية, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم, تتطلب العلاج الدوائي, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

بروتينية. يزداد خطر الإصابة بالبيلة البروتينية في المرضى الذين لديهم تاريخ من ارتفاع ضغط الدم. ربما, ما بروتينية 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. مع تطور بروتينية 4 درجات (المتلازمة الكلوية) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 سنوات هناك خطر متزايد من الجلطات الدموية الشريانية (بما في ذلك تطور السكتة الدماغية, هجوم نقص تروية عابرة, احتشاء عضلة القلب) والكريات البيض. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, ضعف التئام الجروح, ارتفاع ضغط الدم, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, لم يلاحظ.

تعاون