Антикоагулянты — Система гемостаза

Физиологические антикоагулянты, необходимые для поддержания крови в жидком состоянии и ограничения процесса тромбообразования, могут быть подразделены на две основные группы:

1. первичные, или самостоятельно синтезируемые и постоянно содержащиеся в крови;
2. вторичные, образующиеся в процессе протеолиза при свертывании крови и фибринолизе.

Среди первичных антикоагулянтов наиболее важны следующие белки-ингибиторы.

Антитромбин III

Антитромбин III, относящийся к α₂-глобулинам и синтезируемый в печени независимо от филлохинонов (витамина К), универсальный ингибитор почти всех ферментных факторов свертывания — тромбина (IIa), IXa, Xa, XIa и отчасти VIIa и XIIa. На его долю приходится более 75 % всей антикоагулянтной активности плазмы крови, причем этот же белок является основным плазменным кофактором гепарина.

При наследственном или приобретенном (вторичном) снижении уровня антитромбина III возникает тяжелое тромбофилическое состояние, характеризующееся рецидивирующими тромбозами магистральных вен конечностей и внутренних органов, тромбоэмболиями легочной артерии, инфарктами органов. При уровне антитромбина III ниже 30 % больные часто погибают в молодом возрасте от тромбоэмболий, причем гепарин не оказывает на их кровь заметного антикоагулянтного действия ни в опытах in vitro, ни при внутривенном введении. Скрытая наклонность к тромбозам возникает уже при снижении уровня антитромбина III ниже 70—75 %, но в этом случае тромбоэмболии развиваются на фоне дополнительных провоцирующих факторов (беременность и ее токсикозы, послеоперационный период, травмы и значительное физическое напряжение, прием контрацептивных гормональных препаратов и ингибиторов фибринолиза и др.).

К такой тромбофилии ведут не только нарушение синтеза антитромбина III, но и качественные аномалии этого белка. В последнем случае отмечается значительно большее снижение его функциональных свойств, чем количества антигена этого белка в плазме крови. В связи с этим важную роль играет параллельное исследование в плазме крови функциональной активности антитромбина III него антигена.

Изменчиво также сродство аномальных форм антитромбина III с гепарином, в связи с чем гепарин-кофакторная активность плазмы крови нередко снижается в значительно большей степени, чем уровень антитромбина III, что также свидетельствует о наличии высокой тромбогенной опасности. В связи с этим большое практическое значение приобретает определение этого свойства плазмы с помощью теста толерантности ее к гепарину, а еще более точно с помощью тромбин-гепаринового теста, т. е. по способности разных количеств гепарина удлинять тромбиновое время исследуемой плазмы. Вместе с тем следует учитывать, что повышенное содержание в крови белков острой фазы, некоторые из которых обладают высокой способностью связывать гепарин (например, α₁-кислый гликопротеин), также может вести к развитию высокой гепаринорезистентности. Повышенное содержание в плазме крови этих белков, как известно, закономерно возникает при тяжелых воспалительных и деструктивных процессах во внутренних органах (в том числе при инфаркте миокарда), а также при некоторых злокачественных новообразованиях. В связи с этим целесообразно сопоставлять показания тромбин-гепаринового теста с содержанием в плазме α₁-кислого гликопротеина, C-реактивного белка, фибриногена и фибронектина, а также антигепаринового фактора 4 тромбоцитов.

Вторичное снижение уровня антитромбина III в плазме крови закономерно развивается при ДВС-синдроме и массивных тромбозах (вследствие интенсивного расходования на нейтрализацию факторов свертывания), в процессе лечения гепарином, который активирует и ускоряет метаболизацию антитромбина III, в раннем послеоперационном периоде, при заболеваниях печени, лечении L-аспарагеназой и некоторых других ситуациях. Во всех этих случаях возникает опасность развития вторичных и рикошетных тромбозов. В связи с этим динамический контроль за уровнем антитромбина III и гепаринорезистентностью плазмы приобретает важное клиническое значение как для оценки степени тромбогенной опасности, так и для своевременной коррекции дефицита этого антикоагулянта трансфузиями свежезамороженной плазмы крови, концентратами антитромбина III, удалением из крови белков острой фазы (плазмаферез).

Протеин С

Протеин C — синтезируемый гепатоцитами К-витаминозависимый профермент (молекулярная масса 54000— 62000), активирующийся тромбином (а также трипсином и ядом гадюки Расселла), после чего он приобретает способность расщеплять и инактивировать основные неферментные ускорители процесса свертывания — факторы VIII и V. Активация эта идет в комплексе протеина C с фосфолипидом и кальцием. Процесс активации протеина С катализируется образующимся в эндотелии белком — тромбомодулином и недавно открытым еще одним К-витаминозависимым гепатогенным фактором — протеином S. Под влиянием протеина S меняются свойства тромбина — резко ослабляется его способность активировать факторы VIII и V и усиливается активирующее действие его на ингибитор этих факторов — протеин C.

Дефицит протеина C имеет значение в клинике. Описана наследственная его форма, при которой у больных с детского или юношеского возраста возникали рецидивирующие тромбозы.

Глубокое вторичное угнетение протеина С (вплоть до почти полного исчезновения из крови) наблюдается при остром ДВС-синдроме (быстрый клиренс активированного тромбином белка из плазмы), респираторном дистресс-синдроме, тяжелых поражениях печени, менее значительное — в послеоперационном периоде.

Определяются протеин С и все взаимодействующие с ним белки иммунологически с помощью соответствующих специфических антисывороток.

Альфа₂-макроглобулин

Альфа₂-макроглобулин — белок, обладающий способностью связывать активированные компоненты свертывающей системы крови и фибринолиза, выключать их из взаимодействия с другими факторами. Генетически обусловленный дефицит этого белка сам по себе не ведет к развитию тромбозов, но в совокупности с другими нарушениями может иметь патогенное значение.

В поддержании жидкого состояния крови важную роль играет группа недавно открытых ингибиторов комплекса тканевый тромбопластин — фактор VIIa (некоторые из них обладают также анти-Xa активностью). К этой группе ингибиторов относятся инактиватор внешнего пути свертывания EPI или LACI), апопротеин A-II и плацентарный антикоагулянтный протеин (PAP).

Вторичные физиологические антикоагулянты образуются в процессе свертывания крови и фибринолиза в результате дальнейших ферментных изменений ряда факторов свертывания, в силу чего они после начальной активации утрачивают способность участвовать в гемокоагуляционном процессе и нередко, наоборот, приобретают свойства антикоагулянтов. Образующийся при свертывании фибрин адсорбирует и инактивирует большие количества тромбина, т. е. является как фактором свертывания, так и антикоагулянтом (антитромбин I). Продукты ферментного расщепления фибриногена фибрина плазмином (фибринолизином) ингибируют как агрегацию тромбоцитов, так и образование фибрина.

В организме эти процессы еще более сложны и совершенны.

Так, адреналин в комплексе с фибриногеном и гепарином превращается из стимулятора агрегации тромбоцитов и свертывания крови в фактор, препятствующий гемокоагуляции и в активатор неферментной дезорганизации фибрина (неферментного фибринолиза).

Патологические антикоагулянты

Эти антикоагулянты отсутствуют в крови в нормальных условиях, но могут появляться (нередко в значительном количестве) при различных иммунных нарушениях, реже — без видимой причины.

К ним относятся:

• антитела к факторам свертывания крови, чаще всего к VIII и V (обычно появляются при гемофилии, после родов и массивных гемотрансфузий);
• иммунные комплексы — волчаночный антикоагулянт, нарушающий начальные этапы свертывания;
• антитромбин V, нередко выявляющийся при ревматоидном артрите, и др.