Фармакокинетические показатели — обязательные составляющие концепции оптимальной лекарственной терапии

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ из организма.

Если под влиянием одного лекарственного вещества изменяется концентрация в крови другого вещества или его метаболита, такое явление называют фармакокинетическим взаимодействием.

Основные принципы фармакокинетики используются в медицинской практике для выработки стратегии и тактики лечения заболеваний с помощью лекарств. Сведения о фармакокинетике лекарственных препаратов позволяют определять оптимальный путь их введения, дозировку, режим и продолжительность применения, а также другие параметры, необходимые для характеристики оптимальной фармакотерапии — эффективность, переносимость, наличие побочных явлений, необходимость коррекции лечения и т. д.

К процессам, которые изучает фармакокинетика, относят:

  • высвобождение лекарственных веществ из лекарственного препарата;
  • всасывание лекарственных веществ — проникновение через биологические мембраны в биожидкости, органы и ткани организма;
  • распределение лекарственных веществ в организме;
  • биотрансформацию лекарственных веществ, включающую биохимические превращения и образование метаболитов;
  • выведение лекарственных веществ из организма, включая физиологические и биохимические процессы

Для проведения оптимальной фармакотерапии очень важно знать «судьбу» лекарственных веществ с учетом процессов, которые происходят с ними после введения в организм. Схематически можно представить следующий возможный путь лекарственного вещества в организме.

Схема основных этапов фармакокинетики лекарственных веществ в организме

Необходимым условием процесса всасывания любого лекарственного вещества является его высвобождение из лекарственной формы, которое следует рассматривать как начальную, но основную составляющую абсорбции. Так, например, всасывание веществ из таблеток лимитируется процессом высвобождения, зависящим от распадаемости таблеток и растворения веществ. В свою очередь, на скорость растворения влияют размер и форма кристаллов лекарственной субстанции, количество и природа различных вспомогательных веществ, содержание влаги в таблетках, технологические параметры их прессования и другие показатели.

На скорость и полноту всасывания лекарственного вещества существенное влияние оказывает время его нахождения в ЖКТ, где оно различными путями (пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрования, пиноцитоза) проникает через биомембраны (эпителиальных, или эндотелиальных клеток, или клеток-мишеней) и поступает в биожидкости. Несмотря на общие закономерности процесса всасывания лекарственных веществ в организме, имеется ряд особенностей кинетики их поступления в кровь при пероральном, сублингвальном, ректальном и парентеральном (внесосудистом) способах введения лекарств, что также необходимо учитывать.

Важное место в фармакотерапии отводится этапу распределения лекарственных веществ в организме, что хорошо видно на рисунке, на котором представлена общая схема всасывания, распределения и выведения лекарственных веществ.

Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ в организме

 

Поскольку местом локализации инфицированных агентов в большинстве случаев являются межклеточные пространства или клетки органов и тканей, необходимо именно здесь создать такую концентрацию лекарственных веществ, которая бы обеспечивала терапевтический эффект (ингибировала рост микробов и вирусов) и в то же время не оказывала токсического действия на организм.

На обеспечение концентрации лекарственных веществ в органах и тканях организма влияют:

  • величина концентрации вещества в крови;
  • их взаимодействие (связывание) с белковыми компонентами крови, компонентами межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней;
  • способность проникать через различные биомембраны и биобарьеры;
  • скорость кровотока в тканях;
  • наличие патологических состояний и другие факторы.

Находясь в организме, большинство лекарственных веществ претерпевает биохимические превращения (биотрансформацию, метаболизм), приводящие к изменениям их начальной структуры. В результате образуются терапевтически неактивные, индифферентные или токсические продукты-метаболиты. Изменение структуры веществ приводит к изменению не только их лечебной эффективности, но и свойств. Метаболиты, благодаря наличию большего количества гидрофильных групп, лучше растворяются, быстрее выводятся из организма.

В основе процессов метаболизма лекарственных веществ лежит множество специфических биохимических реакций, контролируемых определенным набором ферментов и коферментов, функции которых сводятся к переаминированию, декарбоксилированию, рацемизации, переносу альдегидной, ацильной и других групп. На метаболические процессы лекарственных веществ могут влиять самые различные факторы, включая патологическое состояние организма.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ

 

№ п/п Фактор Характер и результат взаимодействия
1 Возраст (новорожденные, пожилые) Снижение скорости метаболизма
2 Беременность Повышение скорости метаболизма
3 Генетический фактор Разнообразные реакции
4 Заболевания печени Снижение скорости выведения лекарственных веществ в зависимости от их кинетики, типа и стадии заболевания печени, увеличение биодоступности и снижение скорости выведения
5 Заболевания ЖКТ Изменение метаболизма в эпителии ЖКТ
6 Характер питания:

 

при диете с преобладанием белков над углеводами Усиление скорости метаболизма некоторых лекарственных веществ
при тяжелых нарушениях питания Снижение скорости метаболизма
7 Внешняя среда:
при контакте с хлорированными инсектицидами Повышение скорости метаболизма
8 Алкоголь:
однократный прием Индуцирование ферментных систем. Ослабление лечебного эффекта
частое потребление Угнетение ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Усиление их действия
9 Курение Усиление метаболизма некоторых лекарственных веществ (например, теофиллина)
10 Путь введения препарата Метаболизм в печени до поступления в системную циркуляцию (эффект первого прохождения) после перорального приема лекарственных средств
11 Время введения лекарственных препаратов Циркадные изменения метаболизма лекарственных веществ
12 Взаимодействие лекарственных веществ Стимуляция и угнетение ферментативных реакций

 

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируют) с помощью различных механизмов через почки, органы пищеварения, легкие, кожу, с секретом потовых, слезных, слюнных и молочных желез.

Основные пути выведения лекарственных веществ из организма

 

Путь выведения

Механизм выведения

Лекарственные вещества

С мочой Клубочковая фильтрация, активная канальцевая секреция Большинство лекарственных веществ в свободной (несвязанной)форме
С желчью Активный транспорт, пассивная диффузия Дигитоксин, антибиотики (ленициллины, тетрациклины, стрептомицин), хинин, стрихнин, четвертичные аммониевые соединения
Через кишечник Пассивная диффузия и желчная секреция Доксициклин, ионизированные органические кислоты
Со слюной Пассивная диффузия и активный транспорт Пенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол
Через легкие Пассивная диффузия Ингаляционные анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла
С потом Пассивная диффузия Некоторые сульфаниламиды, тиамин
С молоком матери Пассивная диффузия и активный транспорт Антикоагулянты, антибиотики, тиреостатики, литий, карбамазепин

 

Процесс экскреции лекарственных веществ также влияет на фармакокинетические показатели фармакотерапии. Следует подчеркнуть влия­ние на кинетику лекарственных веществ патологических состояний орга­нов человека, особенно почек, желудочно-кишечного тракта, печени и желчевыводящих путей, органов дыхания, через которые выво­дится подавляющее количество веществ. При этом, чем больший удельный вес занимает орган в общем процессе выведения лекарственного ве­щества из организма, тем больше под его влиянием изменяются показате­ли фармакокинетики. Учет фармакокинетических параметров позволяет оптимизировать фармакотерапию и избежать нежелательных реакций (особенно передозировок). Поэтому фармакокинетику вещества рассмат­ривают как количественную характеристику, влияющую на качествен­ную сторону фармакологической реакции.

В клинической практике фармакокинетические исследования необ­ходимы при слабом эффекте общепринятых терапевтических доз, про­явлении симптомов интоксикации на фоне назначения средних терапев­тических доз, резких сдвигах белкового состава крови, а также при па­тологии систем, ответственных за всасывание, метаболизм и элимина­цию лекарств. При решении прикладных задач, как правило, ограничи­ваются регистрацией концентрации лекарственного вещества в крови, его распределения в тканях основных органов и определением периода полувыведения вещества из сыворотки крови без привлечения методов математического моделирования. Следует отметить важность проведения комплексных исследований фармакокинетических и фармакодинамических характеристик при внедрении в медицинскую практику новых лекарственных препаратов, особенно группы сердечных гликозидов.

Влияние функции почек на период полуэлиминации (Т1/2) некоторых антибиотиков и синтетических антибактериальных веществ

 

Лекарственное вещество

Т1/2, Ч

  У лиц с нормальной функцией почек У больных с клиренсом креатина ниже 30 мл/мин.

Пенициллины

Азлоциллин 0,9-1,3 5-8
Амоксициллин 0,9-1,5 5-8
Ампициллин 1,3 13-20
Бензилпенициллин 0,5 7-10
Диклоксациллин 0,7-1 2
Карбенициллин 0,7 10
Клоксациллин 0,5 2,2
Оксациллин 0,5 2
Тикарциллин 1-1,5 10
Флуклоксациллин 0,9-1,2 2,3

Цефалоспорины

Моксалактам 2-4 8-29
Цепорин 1,8 10
Цефазолин 1,6 до 115
Цефаклор 0,5-0,8 1,5-3,5
Цефалексин 1-1,5 10
Цефалотин 0,65 5
Цефамандол 1,5 6,6
Цефапирин 0,5-1 3
Цефокситин 0,6 7-23
Цефотаксим 0,9-1 3-10
Цефтезол 0,6 8-11
Цефуроксим 1,7 18

Аминогликозиды

Амикацин 1,7-1,9 15-150
Гентамицин 1-5 10-70
Канамицин 3 24-96
Сизомицин 2,2-3,5 15-57
Тобрамицин 3,5 14-70
Стрептомицин 2,4-2,7 52-100

Тетрациклины

Доксициклин 13,8-16,3 15-30
Окситетрациклин 8-9 48-66
Тетрациклин 8,5 57-108
Хлортетрациклин 5,6 6,8-11

Другие антибиотики

Амфотерицин В 24 24 и более
Ванкомицин 6-8 120-216
Клиндамицин 2,3-8,6 2,8-8,6
Линкомицин 4,4-4,7 10-13
Полимиксин В 6 48-72
Фосфомицин 2 7-11
Хлорамфеникол 1,5-3,5 3-4,5
Эритромицин 1,4 5-6

Синтетические вещества

5-фторцитозин 3 85
Изониазид 0,5-1,5 4,5
Метронидазол 6-14 8-15
Миконазол 24 24
Налидиксовая кислота 1,5 21
Нитрофурантоин 0,5 0,5-1
ПАСК 0,85 5,1
Сульфаметоксазол 9-11 15 и более
Сульфизоксазол 5-7 10 и более
Триметоприм 8-15 23
Этамбутол 2,5-4 7-8