Фармакокинетические показатели — обязательные составляющие концепции оптимальной лекарственной терапии

Фармакокинетика — раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ из организма.

Если под влиянием одного лекарственного вещества изменяется концентрация в крови другого вещества или его метаболита, такое явление называют фармакокинетическим взаимодействием.

Основные принципы фармакокинетики используются в медицинской практике для выработки стратегии и тактики лечения заболеваний с помощью лекарств. Сведения о фармакокинетике лекарственных препаратов позволяют определять оптимальный путь их введения, дозировку, режим и продолжительность применения, а также другие параметры, необходимые для характеристики оптимальной фармакотерапии — эффективность, переносимость, наличие побочных явлений, необходимость коррекции лечения и т. д.

К процессам, которые изучает фармакокинетика, относят:

  • высвобождение лекарственных веществ из лекарственного препарата;
  • всасывание лекарственных веществ — проникновение через биологические мембраны в биожидкости, органы и ткани организма;
  • распределение лекарственных веществ в организме;
  • биотрансформацию лекарственных веществ, включающую биохимические превращения и образование метаболитов;
  • выведение лекарственных веществ из организма, включая физиологические и биохимические процессы

Для проведения оптимальной фармакотерапии очень важно знать «судьбу» лекарственных веществ с учетом процессов, которые происходят с ними после введения в организм. Схематически можно представить следующий возможный путь лекарственного вещества в организме.

Схема основных этапов фармакокинетики лекарственных веществ в организме

Необходимым условием процесса всасывания любого лекарственного вещества является его высвобождение из лекарственной формы, которое следует рассматривать как начальную, но основную составляющую абсорбции. Так, например, всасывание веществ из таблеток лимитируется процессом высвобождения, зависящим от распадаемости таблеток и растворения веществ. В свою очередь, на скорость растворения влияют размер и форма кристаллов лекарственной субстанции, количество и природа различных вспомогательных веществ, содержание влаги в таблетках, технологические параметры их прессования и другие показатели.

На скорость и полноту всасывания лекарственного вещества существенное влияние оказывает время его нахождения в ЖКТ, где оно различными путями (пассивной диффузии, активного транспорта, фильтрования, пиноцитоза) проникает через биомембраны (эпителиальных, или эндотелиальных клеток, или клеток-мишеней) и поступает в биожидкости. Несмотря на общие закономерности процесса всасывания лекарственных веществ в организме, имеется ряд особенностей кинетики их поступления в кровь при пероральном, сублингвальном, ректальном и парентеральном (внесосудистом) способах введения лекарств, что также необходимо учитывать.

Важное место в фармакотерапии отводится этапу распределения лекарственных веществ в организме, что хорошо видно на рисунке, на котором представлена общая схема всасывания, распределения и выведения лекарственных веществ.

Всасывание, распределение и выведение лекарственных веществ в организме

 

Поскольку местом локализации инфицированных агентов в большинстве случаев являются межклеточные пространства или клетки органов и тканей, необходимо именно здесь создать такую концентрацию лекарственных веществ, которая бы обеспечивала терапевтический эффект (ингибировала рост микробов и вирусов) и в то же время не оказывала токсического действия на организм.

На обеспечение концентрации лекарственных веществ в органах и тканях организма влияют:

  • величина концентрации вещества в крови;
  • их взаимодействие (связывание) с белковыми компонентами крови, компонентами межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней;
  • способность проникать через различные биомембраны и биобарьеры;
  • скорость кровотока в тканях;
  • наличие патологических состояний и другие факторы.

Находясь в организме, большинство лекарственных веществ претерпевает биохимические превращения (биотрансформацию, метаболизм), приводящие к изменениям их начальной структуры. В результате образуются терапевтически неактивные, индифферентные или токсические продукты-метаболиты. Изменение структуры веществ приводит к изменению не только их лечебной эффективности, но и свойств. Метаболиты, благодаря наличию большего количества гидрофильных групп, лучше растворяются, быстрее выводятся из организма.

В основе процессов метаболизма лекарственных веществ лежит множество специфических биохимических реакций, контролируемых определенным набором ферментов и коферментов, функции которых сводятся к переаминированию, декарбоксилированию, рацемизации, переносу альдегидной, ацильной и других групп. На метаболические процессы лекарственных веществ могут влиять самые различные факторы, включая патологическое состояние организма.

Факторы, влияющие на метаболизм лекарственных веществ

 

№ п/пФакторХарактер и результат взаимодействия
1Возраст (новорожденные, пожилые)Снижение скорости метаболизма
2БеременностьПовышение скорости метаболизма
3Генетический факторРазнообразные реакции
4Заболевания печениСнижение скорости выведения лекарственных веществ в зависимости от их кинетики, типа и стадии заболевания печени, увеличение биодоступности и снижение скорости выведения
5Заболевания ЖКТИзменение метаболизма в эпителии ЖКТ
6Характер питания:

 

при диете с преобладанием белков над углеводамиУсиление скорости метаболизма некоторых лекарственных веществ
при тяжелых нарушениях питанияСнижение скорости метаболизма
7Внешняя среда:
при контакте с хлорированными инсектицидамиПовышение скорости метаболизма
8Алкоголь:
однократный приемИндуцирование ферментных систем. Ослабление лечебного эффекта
частое потреблениеУгнетение ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества. Усиление их действия
9КурениеУсиление метаболизма некоторых лекарственных веществ (например, теофиллина)
10Путь введения препаратаМетаболизм в печени до поступления в системную циркуляцию (эффект первого прохождения) после перорального приема лекарственных средств
11Время введения лекарственных препаратовЦиркадные изменения метаболизма лекарственных веществ
12Взаимодействие лекарственных веществСтимуляция и угнетение ферментативных реакций

 

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируют) с помощью различных механизмов через почки, органы пищеварения, легкие, кожу, с секретом потовых, слезных, слюнных и молочных желез.

Основные пути выведения лекарственных веществ из организма

 

Путь выведения

Механизм выведения

Лекарственные вещества

С мочойКлубочковая фильтрация, активная канальцевая секрецияБольшинство лекарственных веществ в свободной (несвязанной)форме
С желчьюАктивный транспорт, пассивная диффузияДигитоксин, антибиотики (ленициллины, тетрациклины, стрептомицин), хинин, стрихнин, четвертичные аммониевые соединения
Через кишечникПассивная диффузия и желчная секрецияДоксициклин, ионизированные органические кислоты
Со слюнойПассивная диффузия и активный транспортПенициллины, сульфаниламиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол
Через легкиеПассивная диффузияИнгаляционные анестетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла
С потомПассивная диффузияНекоторые сульфаниламиды, тиамин
С молоком материПассивная диффузия и активный транспортАнтикоагулянты, антибиотики, тиреостатики, литий, карбамазепин

 

Процесс экскреции лекарственных веществ также влияет на фармакокинетические показатели фармакотерапии. Следует подчеркнуть влия­ние на кинетику лекарственных веществ патологических состояний орга­нов человека, особенно почек, желудочно-кишечного тракта, печени и желчевыводящих путей, органов дыхания, через которые выво­дится подавляющее количество веществ. При этом, чем больший удельный вес занимает орган в общем процессе выведения лекарственного ве­щества из организма, тем больше под его влиянием изменяются показате­ли фармакокинетики. Учет фармакокинетических параметров позволяет оптимизировать фармакотерапию и избежать нежелательных реакций (особенно передозировок). Поэтому фармакокинетику вещества рассмат­ривают как количественную характеристику, влияющую на качествен­ную сторону фармакологической реакции.

В клинической практике фармакокинетические исследования необ­ходимы при слабом эффекте общепринятых терапевтических доз, про­явлении симптомов интоксикации на фоне назначения средних терапев­тических доз, резких сдвигах белкового состава крови, а также при па­тологии систем, ответственных за всасывание, метаболизм и элимина­цию лекарств. При решении прикладных задач, как правило, ограничи­ваются регистрацией концентрации лекарственного вещества в крови, его распределения в тканях основных органов и определением периода полувыведения вещества из сыворотки крови без привлечения методов математического моделирования. Следует отметить важность проведения комплексных исследований фармакокинетических и фармакодинамических характеристик при внедрении в медицинскую практику новых лекарственных препаратов, особенно группы сердечных гликозидов.

Влияние функции почек на период полуэлиминации (Т1/2) некоторых антибиотиков и синтетических антибактериальных веществ

 

Лекарственное вещество

Т1/2, Ч

 У лиц с нормальной функцией почекУ больных с клиренсом креатина ниже 30 мл/мин.

Пенициллины

Азлоциллин0,9-1,35-8
Амоксициллин0,9-1,55-8
Ампициллин1,313-20
Бензилпенициллин0,57-10
Диклоксациллин0,7-12
Карбенициллин0,710
Клоксациллин0,52,2
Оксациллин0,52
Тикарциллин1-1,510
Флуклоксациллин0,9-1,22,3

Цефалоспорины

Моксалактам2-48-29
Цепорин1,810
Цефазолин1,6до 115
Цефаклор0,5-0,81,5-3,5
Цефалексин1-1,510
Цефалотин0,655
Цефамандол1,56,6
Цефапирин0,5-13
Цефокситин0,67-23
Цефотаксим0,9-13-10
Цефтезол0,68-11
Цефуроксим1,718

Аминогликозиды

Амикацин1,7-1,915-150
Гентамицин1-510-70
Канамицин324-96
Сизомицин2,2-3,515-57
Тобрамицин3,514-70
Стрептомицин2,4-2,752-100

Тетрациклины

Доксициклин13,8-16,315-30
Окситетрациклин8-948-66
Тетрациклин8,557-108
Хлортетрациклин5,66,8-11

Другие антибиотики

Амфотерицин В2424 и более
Ванкомицин6-8120-216
Клиндамицин2,3-8,62,8-8,6
Линкомицин4,4-4,710-13
Полимиксин В648-72
Фосфомицин27-11
Хлорамфеникол1,5-3,53-4,5
Эритромицин1,45-6

Синтетические вещества

5-фторцитозин385
Изониазид0,5-1,54,5
Метронидазол6-148-15
Миконазол2424
Налидиксовая кислота1,521
Нитрофурантоин0,50,5-1
ПАСК0,855,1
Сульфаметоксазол9-1115 и более
Сульфизоксазол5-710 и более
Триметоприм8-1523
Этамбутол2,5-47-8