索拉非尼

當ATH: L01XE05

藥理作用

Farmakodinamika
索拉非尼是一種多激酶抑制劑. 降低在體外細胞增殖opuholvyh. 顯示, 索拉非尼抑制無數 細胞內激酶 (c-CRAF, BRAF 和突變體 BRAF) 和激酶, 位於細胞表面 (工具組, 外語教學- 3, ret, 血管內皮生長因子受體1, 血管內皮生長因子受體- 2, VEGFR-3 和 PDGFR- β). 據信, 其中一些激酶參與腫瘤細胞訊號系統, 在血管生成和細胞凋亡過程中. 索拉非尼抑制人類肝細胞癌和腎細胞癌的腫瘤生長.

藥代動力學
服用索拉非尼片後, 其平均相對生物利用度為 38-49%. 索拉非尼的半衰期約為 25-48 小時. 在一段時間內重複服用索拉非尼 7 與單劑量相比，連續幾天的累積量增加了 2.5 至 7 倍.

索拉非尼的穩態血漿濃度在 7 天, 最大/最小濃度比小於 2.

吸收和分配

最大濃度 (FROM_最大) 索拉非尼血漿濃度大約在 3 攝取後數小時. 與中等脂肪膳食一起服用時，索拉非尼的生物利用度大約相當於空腹服用時的生物利用度。. 與高脂肪膳食一起服用時，生物利用度約降低 29 % 與空腹服藥相比. 當處方口服劑量時, 超額 400 毫克 2 一天一次, 平均C_最大 和濃度-時間曲線下面積 (曲線下面積) 不按比例增加.

聯繫蛋白質 – 99.5 %.

代謝和排泄

索拉非尼被代謝, 主要, 在肝臟中通過氧化, 由 CYP3A4 同工酶介導, 也可透過葡萄醣醛酸化, 由 UGT1A9 介導. 由於細菌葡萄醣醛酸酶活性，索拉非尼綴合物可在胃腸道中降解, 允許未結合的藥物被重新吸收. 同時使用新黴素會影響這個過程, 降低索拉非尼的平均生物利用度 54 %.

當達到穩定狀態時，索拉非尼約佔 70-85 %. 確定 8 索拉非尼代謝物, 5 其中存在於血漿中. 索拉非尼在血漿中的主要循環代謝物 – N-氧化吡啶, 具有體外活性, 與索拉非尼相似的活性, 大約是 9-16%.

口服給藥後 100 毫克索拉非尼溶液 14 顯示天數 96% 從處方劑量開始, 77% 排泄在糞便, 19% – 以葡萄醣醛酸苷形式隨尿液排出. 未修飾的索拉非尼, 的量 51% 從處方劑量開始, 糞便中測定.

特殊人群的藥物動力學

人口統計數據分析表明, 無需根據年齡或性別調整劑量.

孩子們
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

腎功能衰竭
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 mg 腎功能正常患者及輕度腎功能患者 (肌酐清除率 (CC) 50-80 毫升/分。), 中等重量 (從KK 30 至 < 50 毫升/分。) 和重 (CC < 30 毫升/分。) 腎功能下降, 不需要透析. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. 對於肺病患者, 腎功能中度至重度下降, 不需要血液透析, 無需減少劑量.

肝功能衰竭
索拉非尼被淘汰, 主要, 肝. 對於肺部患者 (根據 Child-Pugh 分類，A 級) 或中等重量 (B類分級Child-Pugh分級) 肝功能受損, 索拉非尼的藥物動力學參數相同, 與肝功能正常的患者一樣. 患者嚴重受損的肝功能 (Child-Pugh C 級) 尚未研究索拉非尼的藥物動力學。.

證詞

• 轉移性腎細胞癌.
• 肝癌.

禁忌

• 對索拉非尼或藥物任何其他成分過敏.
• 孕期和哺乳期.
• 童年 (療效和安全性尚未確定).

小心:

• 對於皮膚病,
• 高血壓,
• 出血增多或有出血史,
• 用於不穩定型心絞痛,
• 延遲性心肌梗塞,
• 與伊立替康和多西他賽一起治療時.

計量和管理

索拉非尼的建議每日劑量是 800 毫克 (4 對於平板電腦 200 毫克). 每日劑量分為兩次劑量 (2 平板電腦 2 一天一次), 或兩餐之間, 或與食物一起, 含低至中等量的脂肪. 藥片被吞下, 用一杯水. 治療一直持續到, 當藥物的臨床有效性仍然存在或直到出現不可接受的毒性作用時. 可能的藥物不良反應的發生可能需要暫時停藥和/或減少索拉非尼的劑量. 如有必要，索拉非尼的劑量可減少至 400 毫克 1 一天一次.

如果發生皮膚毒性，減少索拉非尼劑量的建議:

皮膚毒性等級	發作	索拉非尼劑量調整的建議
1-我是一個學位: 麻木, 感覺遲鈍, 感覺異常, 無痛腫脹, 手臂或腿部出現紅斑或不適, 不影響患者的正常活動	任何人按號碼	繼續局部對症治療.
2-我是一個學位: 手臂或腿部出現紅斑和腫脹, 並伴隨疼痛, 和/或不適, 限制患者的正常活動.	第一次出現時	使用減少劑量的多吉美繼續治療 (400 每天毫克 28 天) 並配合局部對症治療. 如果年內沒有改善 7 天 – 厘米. 下面. 如果劑量減少後毒性水平恢復 k 0–1 度, 通過 28 天，索拉非尼劑量增加至全劑量.
	不減少 強度 皮膚症狀 流動 7 天	暫停多吉美治療 7 或更多天 (直至皮膚毒性消退或嚴重程度降至 1 毒性程度). 若恢復治療，減少多​​吉美劑量至 400 毫克/天 每日.
	2-哦或第三個 發育期 皮膚的 毒性	暫停多吉美治療 7 或更多天 (直至皮膚毒性消退或嚴重程度降至 1 毒性程度). 恢復治療時 – 減少多吉美的劑量 400 毫克/天 日報.
	每當 皮膚的 毒性 4-第次	應停止多吉美治療. 停止治療的決定 索拉非尼應基於對患者病情和偏好的臨床評估.
3-我是一個學位: 濕性脫皮, 潰瘍, 手臂或腿部出現水泡或劇烈疼痛, 或嚴重不適, 妨礙患者履行其專業職責或照顧自己	一開始 湧現	暫停多吉美治療 7 或更多天 (直至皮膚毒性消退或嚴重程度降至 1 毒性程度). 立即給予局部對症治療. 在 恢復治療時，減少多吉美劑量至 400 毫克/天 日報. 如果劑量減少後毒性水平 回到 0–1 度, 通過 28 天，索拉非尼劑量增加至全劑量
	2日 插曲	暫停多吉美治療 7 或更多天 (直至皮膚毒性消退或嚴重程度降至 1 毒性程度). 立即給予局部對症治療. 若恢復治療，減少多​​吉美劑量至 400 毫克/天 日報.
	3號時 插曲	應停止多吉美治療. 停止索拉非尼治療的決定應基於對患者病情和偏好的臨床評估。.

不同的患者組

孩子們

索拉非尼對兒童的安全性和有效性尚未確定。.
調整劑量, 取決於患者的年齡 (前輩 65 歲月), 性別或體重, 不需要.

肝功能降低

根據 Child-Pugh 分類，肝功能下降的 A 級和 B 級患者不需要調整劑量. 尚未研究索拉非尼治療根據 Child-Pugh 分類肝功能 C 級下降的患者。.

腎功能下降

肺部患者, 中度至重度腎功能損害 (無需血液透析) 索拉非尼無需減少劑量. 索拉非尼在病患治療的應用, 血液透析, 未知. 對於有腎功能障礙風險的患者，應監測液體和電解質平衡。.

副作用

以下不良事件, 使用多吉美期間注意到, 根據以下的灰度分佈發生: 常 (?1/10), 常 (從 >=1/100 至 <1/10) 不常 (從 >= 1/1000 至 <1/100).

從造血系統: 經常 - 淋巴球減少; 經常 - 白細胞減少症, 中性粒細胞減少, 貧血, 血小板減少.

心血管系統: 經常——出血 (包括胃腸道出血, 呼吸道和腦出血), 高血壓; 經常－充血性心臟衰竭, 血「衝」到臉上, 罕見——高血壓危象, 心肌缺血和/或心肌梗塞.

呼吸系統: 經常——聲音沙啞; 罕見－鼻漏, 現象, 與間質性肺部疾病類似 (肺炎, 放射性肺炎, 急性呼吸窘迫綜合徵, 間質性肺炎, 肺炎, 肺炎).

皮膚和皮膚附屬器: 經常 – 皮疹, 脫髮, 掌蹠eritrodizesteziya, эritema, 瘙癢; 經常 – 剝脫性皮膚炎, 青春痘, 乾燥症, 剝離的皮膚; 罕見－毛囊炎, 濕疹, 多形性紅斑, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, Stevens-Johnson綜合徵.

對消化系統的一部分: очень часто – диарея, 噁心, 嘔吐, 腹痛; часто – стоматит, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, 消化不良, 吞嚥困難, 厭食, 便秘; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, 胃炎, 胰腺炎, 胃腸道穿孔, 膽紅素水平升高 (包括黃疸), 膽囊炎, kholangit.

從神經系統: 經常 – 週邊感覺神經病變; 可逆性腦病變症候群.

精神錯亂: 經常——憂鬱症.

來自聽力系統: 經常——耳鳴

在肌肉骨骼系統的一部分: часто – артралгия, 肌痛.

Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.

對內分泌系統的一部分: 罕見－甲狀腺功能低下症, 甲狀腺功能亢進症.

對免疫系統的一部分: 不常見－過敏反應 (包括皮膚反應和蕁麻疹).

實驗室檢測指標的侵犯行為: 經常 – 低磷血症, 脂肪酶和澱粉酶水平增加;
經常 – 轉氨酶活性短暫增加 (IS, GOLD);
罕見－脫水, giponatriemiya, 鹼性磷酸酶水平短暫增加, 偏離國際標準化比率值的正常水平 (INR) 和凝血酶原.

其他: 經常 - 增加疲勞, 不同部位的疼痛綜合症 (包括口腔疼痛, 腹痛, 腫瘤區域疼痛, 頭痛, 疼痛在四肢); 經常 - 乏力, 類似流感的症狀, 發燒, 減肥; 不常 – 加入的繼發感染.

另外, 在多吉美臨床試驗期間很少報告以下具有醫學意義的不良事件：: tranzitornaya ishemicheskaya攻擊, 心律失常, 血栓栓塞. 這些不良事件與多吉美使用之間的因果關係尚未得到證實。.

隨機對照試驗, 旨在比較卡鉑和紫杉醇聯合或不聯合索拉非尼治療非小細胞肺癌患者的安全性和有效性 (非小細胞肺癌) IIIB-IV期, 以前沒有接受化療, 根據獨立數據監測委員會的結論停止, 該研究未達其主要最終目標 – 提高整體存活率. 不良事件, 研究中指出, 與索拉非尼已知的安全性基本一致, 卡鉑和紫杉醇. 但, 在一組鱗狀細胞肺癌患者中, 接受卡鉑和紫杉醇合併索拉非尼, 與患者組相比，死亡率更高, 僅接受卡鉑和紫杉醇 (風險比 1.81, 95 %; 信賴區間 1.19-2.74). 尚未確定造成這種現象的明確原因。.

過量

如果服用過量，上述不良反應可能會加重, 尤其是腹瀉和皮膚反應. 的對症治療. 索拉非尼的解毒劑未知.

藥物相互作用

ИндукторыCYP3A4: 準備工作, 誘導 CYP3A4 活性 (例如：, 利福平, 苯妥英鈉, 卡馬西平, 苯巴比妥, 地塞米松和藥物, 含有聖約翰草草本萃取物) 可能會增加索拉非尼的代謝, 從而, 降低其在體內的濃度.

CYP3A4抑制劑: 索拉非尼與細胞色素 CYP3A4 抑制劑的臨床藥物動力學交互作用不太可能.

受質 CYP2C9: 索拉非尼和華法林同時使用並未導致凝血酶原時間和國際標準化比值平均值的變化 (INR) 與安慰劑相比. 然而，建議所有患者定期測定 INR。, 接受華法林和索拉非尼聯合治療.

細胞色素 P450 組特定同工酶的受質: сорафениб ни ингибирует, 兩者都不誘導細胞色素 P450 組的同功酶.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: 索拉非尼不影響吉西他濱和奧沙利鉑的藥物動力學. 索拉非尼和阿黴素合併給藥導致最大血漿濃度增加 (IGC) доксорубицина на 21%. 當索拉非尼和伊立替康合併給藥時, SN-38在UGT1A1參與下進一步代謝的活性代謝物, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. 這些觀察結果的臨床意義尚不清楚. Одновременное применение доцетаксела (由 75 要么 100 毫克/米² однократно через каждый 21 天) и сорафениба (200 要么 400 毫克 2 раза в день со 2 由 19 день в течение 21-дневного цикла) 多西紫杉醇給藥前後每 3 天間隔一次，AUC 和 Cmax 增加_最大 多西紫杉醇分別 36-80 % 和 16-32 %. 索拉非尼和多西紫杉醇合用時應謹慎.

新黴素

與新黴素同時使用, 非全身性抗菌藥物, 用於根除胃腸道菌叢, 影響索拉非尼的腸肝循環, 導致索拉非尼暴露量減少. 在健康志願者, 期間收到 5 天新黴素, 索拉非尼的平均生物利用度降低至 54%. 這些數據的臨床意義尚不清楚. 其他抗生素的作用尚未研究, 但這將會是, 最有可能的, 取決於降低葡萄醣醛酸酶活性的能力.

注意事項

索拉非尼治療應在具有抗癌藥物使用經驗的專家的監督下進行。.

索拉非尼治療期間應定期監測週邊血球數。 (包括白血球配方和血小板).

服用索拉非尼時最常見的不良反應是四肢皮膚反應 (掌蹠紅腫感覺) 和皮疹. 在大多數情況下，他們是 1 和 2 嚴重性並表現出來, 主要, 在索拉非尼治療的前六週內. 為了治療皮膚毒性反應，可以使用具有對症作用的外用藥物. 如有必要，暫時停止治療和/或改變索拉非尼的劑量或, 在嚴重或反覆皮膚反應的情況下, 索拉非尼治療停止.

病人, 索拉非尼治療, 據報道高血壓發生率增加. 高血壓通常是輕度或中度, 在治療開始時進行觀察並對標準抗高血壓藥物有反應. 在索拉非尼治療期間，應定期監測血壓，如有必要，應透過抗高血壓治療糾正血壓升高。. 嚴重或持續性動脈高血壓或發生高血壓危象時, 儘管進行了充分的抗高血壓治療, 應考慮停止索拉非尼治療.

索拉非尼可能會增加出血風險. 大量出血很少見. 如果發生任何出血, 需要醫療幹預, 建議考慮停止索拉非尼治療.

當華法林和索拉非尼聯合給藥時，一些患者出現罕見的出血事件或國際標準化比率增加 (INR). 當華法林和索拉非尼合併給藥時，需要定期測定凝血酶原時間。, INR, клинических признаков кровоточивости.

如果需要手術幹預，出於預防考慮，建議暫時停止索拉非尼治療。. 臨床觀察, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, 很少. 因此，手術後重新開始索拉非尼治療的決定應基於對傷口癒合充分性的臨床評估。.

如果發生缺血和/或心肌梗塞，應暫時或永久停止索拉非尼治療。. 胃腸道穿孔並不常見，僅在不到 10 篇文章中已有描述。 1% 病人, 索拉非尼治療. 在某些情況下，這些事件與腹腔腫瘤無關. 如果發生胃腸道穿孔
應停止索拉非尼的道治療.

尚無索拉非尼治療重度肝功能損害患者的數據 (Child-Pugh C 級). 由於索拉非尼已被淘汰, 主要, 肝, 嚴重肝功能障礙患者, 可以增強藥物的效果.

與藥物一起服用索拉非尼時要小心, 主要在 UGT1A1 的參與下代謝/排泄 (例如：, 伊立替康).

Одновременное применение доцетаксела (75 要么 100 毫克/平方米) и сорафениба (200 要么 400 毫克 2 一天一次) 多西紫杉醇給藥前後每 3 天間隔一次，多西紫杉醇 AUC 增加 36-80%. 索拉非尼和多西紫杉醇合用時應謹慎.

同時使用新黴素可能會導致索拉非尼的生物利用度降低。.

懷孕, 哺乳期, 生育影響.

女性在索拉非尼治療期間應避免懷孕。. 應告知具有保留生殖能力的婦女索拉非尼對胎兒的潛在危險。, 其中包括致畸性, 胎兒存活和胚胎毒性問題. 期間並且至少期間 2 索拉非尼治療幾週後，必須使用可靠的避孕方法.

未知, 索拉非尼會分泌到人類乳汁中嗎？. 因為許多藥物被排泄在乳汁和索拉非尼對嬰兒的影響還沒有被研究, 女性應該用索拉非尼治療期間放棄母乳喂養.

索拉非尼尚未在孕婦中進行研究。. 動物研究顯示索拉非尼的生殖毒性, 包括一種物質，以引起畸形的能力. 在大鼠實驗表明, 索拉非尼及其代謝產物通過胎盤. 預期, 索拉非尼抑制血管生成中的胎兒. 在動物中，索拉非尼和/或其代謝物排泄到乳汁中.