索拉非尼

當ATH: L01XE05

藥理作用

Farmakodinamika
Сорафениб является мультикиназным ингибитором. 降低在體外細胞增殖opuholvyh. 顯示, 索拉非尼抑制無數 внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (工具組, 外語教學- 3, RET, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). 據信, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

藥代動力學
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 小時. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 天, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.

吸收和分配

Максимальные концентрации (FROM_最大) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29 % в сравнении с приемом препарата натощак. При назначении пероральных доз, 超額 400 毫克 2 一天一次, средние С_最大 и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.

聯繫蛋白質 – 99.5 %.

代謝和排泄

Метаболизм сорафениба осуществляется, 主要, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85 %. 確定 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% 排泄在糞便, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, 的量 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

孩子們
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

腎功能衰竭
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (肌酐清除率 (CC) 50-80 毫升/分。), среднетяжелым (從KK 30 至 < 50 毫升/分。) и тяжелым (CC < 30 毫升/分。) снижением почечной функции, не нуждающихся в диализе. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.

肝功能衰竭
Сорафениб выводится, 主要, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (B類分級Child-Pugh分級) 肝功能受損, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной печеночной функцией. 患者嚴重受損的肝功能 (Child-Pugh C 級) фармакокинетика сорафениба не изучена.

證詞

• Метастатический почечно-клеточный рак.
• 肝癌.

禁忌

• Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
• 孕期和哺乳期.
• 童年 (療效和安全性尚未確定).

小心:

• при кожных заболеваниях,
• 高血壓,
• при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе,
• при нестабильной стенокардии,
• 延遲性心肌梗塞,
• при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.

計量和管理

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 毫克 (4 對於平板電腦 200 毫克). Суточная доза назначается в два приема (2 平板電腦 2 一天一次), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, 用一杯水. 治療一直持續到, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 毫克 1 一天一次.

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности:

Отдельные группы больных

孩子們

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
調整劑量, в зависимости от возраста больного (前輩 65 歲月), пола или массы тела, 不需要.

肝功能降低

Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Снижение почечной функции

Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (без гемодиализа) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, 血液透析, 未知. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

副作用

以下不良事件, отмеченные при применении Нексавара, 根據以下的灰度分佈發生: 常 (?1/10), 常 (從 >=1/100 до <1/10) 不常 (從 >= 1/1000 至 <1/100).

從造血系統: очень часто – лимфопения; 經常 - 白細胞減少症, 中性粒細胞減少, 貧血, 血小板減少.

心血管系統: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), 高血壓; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

呼吸系統: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (肺炎, лучевой пневмонит, 急性呼吸窘迫綜合徵, 間質性肺炎, пульмонит, 肺炎).

皮膚和皮膚附屬器: очень часто – кожная сыпь, 脫髮, 掌蹠eritrodizesteziya, эritema, 瘙癢; часто – эксфолиативный дерматит, 青春痘, 乾燥症, 剝離的皮膚; нечасто – фолликулит, 濕疹, 多形性紅斑, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, Stevens-Johnson綜合徵.

對消化系統的一部分: очень часто – диарея, 噁心, 嘔吐, 腹痛; часто – стоматит, сухость слизистой ротовой полости, glossodiniya, 消化不良, 吞嚥困難, 厭食, 便秘; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, 胃炎, 胰腺炎, прободение желудочно-кишечного тракта, 膽紅素水平升高 (包括黃疸), 膽囊炎, kholangit.

從神經系統: часто – периферическая сенсорная нейропатия; обратимый энцефалопатический синдром.

精神錯亂: часто – депрессия.

Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах

在肌肉骨骼系統的一部分: часто – артралгия, 肌痛.

Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.

對內分泌系統的一部分: нечасто – гипотиреоз, 甲狀腺功能亢進症.

對免疫系統的一部分: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).

實驗室檢測指標的侵犯行為: очень часто – гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, GOLD);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.

其他: очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, 腹痛, боль в области опухоли, 頭痛, 疼痛在四肢); часто – астения, 類似流感的症狀, 發燒, 減肥; 不常 – 加入的繼發感染.

В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya ishemicheskaya攻擊, 心律失常, 血栓栓塞. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.

Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (非小細胞肺癌) стадии IIIB-IV, 以前沒有接受化療, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. 不良事件, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. 但, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; доверительный интервал 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

過量

В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций. 的對症治療. Антидот к сорафенибу не известен.

藥物相互作用

ИндукторыCYP3A4: 準備工作, индуцирующие активность CYP3A4 (例如：, 利福平, 苯妥英鈉, 卡馬西平, 苯巴比妥, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, 從而, снижать его концентрацию в организме.

Ингибиторы CYP3A4: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) 與安慰劑相比. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (IGC) доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Клиническое значение данных наблюдений не известно. Одновременное применение доцетаксела (由 75 要么 100 毫克/米² однократно через каждый 21 天) и сорафениба (200 要么 400 毫克 2 раза в день со 2 由 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_最大 доцетаксела соответственно на 36-80 % 和 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

新黴素

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. 在健康志願者, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, 最有可能的, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

注意事項

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 和 2 степени тяжести и проявлялись, 主要, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

病人, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, INR, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% 病人, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (Child-Pugh C 級). Поскольку сорафениб выводится, 主要, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (例如：, иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (75 要么 100 мг/м2) и сорафениба (200 要么 400 毫克 2 一天一次) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

懷孕, 哺乳期, 生育影響.

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

未知, выделяется ли сорафениб с женским молоком. 因為許多藥物被排泄在乳汁和索拉非尼對嬰兒的影響還沒有被研究, 女性應該用索拉非尼治療期間放棄母乳喂養.

Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, 包括一種物質，以引起畸形的能力. 在大鼠實驗表明, 索拉非尼及其代謝產物通過胎盤. 預期, 索拉非尼抑制血管生成中的胎兒. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.