利妥昔單抗

當ATH:
L01XC02

利妥昔單抗 – 特點

它是一種合成 (基因工程) 嵌合單克隆抗體是小鼠/人, 具有特異性的CD20抗原, 檢測 正常和惡性B淋巴細胞的表面上. 該結構屬於利妥昔單抗的免疫球蛋白G級₁ (IgG抗體₁ 卡帕), 其分子片段包含小鼠可變輕鏈和重鏈，和人恆定區段. 利妥昔單抗由 2 的重鏈 451 氨基和 2 來自輕鏈 213 氨基酸並且具有大約的分子量 145 KD. 對於CD20抗原prymerno利妥昔單抗的親和力 8 納米. 嵌合抗CD20抗體是通過在哺乳動物細胞的培養基中被產生 (中國倉鼠細胞的培養), 到其中它已經被引入通過遺傳工程，所得到的嵌合基因.

利妥昔單抗 – 藥理作用

抗腫瘤.

利妥昔單抗 – 應用

B細胞非霍奇金淋巴瘤 (反复發作或himioustoychivye, 低度或濾泡) 成人.

利妥昔單抗 – 禁忌

利妥昔單抗 – 限制

高腫瘤負荷 (口袋大小比 10 厘米), 肺腫瘤浸潤, 在歷史上肺功能不全, 心血管疾病 (心絞痛, 心律失常), 中性粒細胞減少 (減 1500 細胞/), 血小板減少 (減 75000 細胞/), 童年 (在兒童安全性和有效性尚未確定).

利妥昔單抗 – 妊娠和哺乳

可以給孕婦僅當, 如果治療的益處大於潛在的風險對胎兒. 出現了在動物中沒有長期研究，以確定潛在致癌性, 致突變性, 影響fertilynosty, 不izuchalosy利妥昔單抗toksicheskoe行動reproduktivnuyu sistemu動物. 無論是利妥昔單抗在孕婦的任命，以及是否影響生育對胎兒產生破壞性的影響, 未知. 已知, 穿過胎盤屏障，免疫球蛋白IgG類, 因此利妥昔單抗可引起池B細胞的耗竭在胎兒. 期間和 12 利妥昔單抗治療育齡婦女數月後應使用有效的避孕方法.

分類行動導致美國FDA - C. (在動物繁殖的研究顯示對胎兒的不利影響, 在孕婦適當和良好控制研究沒有舉行, 然而，潛在的好處, 與藥物有關的懷孕, 可以證明其使用, 儘管可能出現的風險。)

未知, 是否利妥昔單抗被分配有母乳在婦女. 然而，由於, 該抗體的免疫球蛋白類, 流傳在母親的血液, 進入母乳, 利妥昔單抗不應給予哺乳母親.

利妥昔單抗 – 副作用

致命的輸液反應. 已經出現了死亡的過程中報告 24 利妥昔單抗注射後的小時. 這些死亡病例是一個複雜的輸液反應的結果, 包括缺氧, 肺部浸潤, 急性呼吸窘迫綜合徵, 心肌梗死, 心室顫動或心源性休克. 大約 80% 第一次輸注期間觀察到的致命輸注反應 (厘米. “輸液反應“和”注意事項“).

腫瘤溶解綜合徵. 報導急性腎功能衰竭, 它開發與利妥昔單抗治療和需要透析, 有死亡病例 (厘米. “腎臟並發症“和”注意事項“).

利妥昔單抗使良性和惡性CD20陽性細胞的快速溶解. 所描述的症狀, 的腫瘤溶解綜合徵特性 (急性腎功能衰竭, 高鉀血症, 低鈣血症, 高尿酸血症, giperfosfatazemiya), 利妥昔單抗的第一次輸液後12-24小時.

腎臟並發症. 利妥昔單抗的引入有時還伴隨著嚴重的腎毒性, 包括與需要透析急性腎功能衰竭，在某些情況下entailed死亡. 腎毒性的發生率較高的患者具有大量循環惡性淋巴細胞和高腫瘤負荷 (厘米. 腫瘤溶解綜合徵), 而在患者, 這在臨床試驗中同時施用順氯氨鉑. 順鉑與利妥昔單抗的組合，不推薦. 在這樣的組合的情況下，需要格外小心和仔細監測患者的早期發現增加血清肌酐或少尿.

通過皮膚和粘膜重型反應 . 描述表示反應, 有時伴有死亡, 在利妥昔單抗連接 (厘米. 注意事項). 這些反應包括副腫瘤性天皰瘡 (罕見病, 這表現在惡性腫瘤患者), Stevens-Johnson綜合徵, 苔蘚樣皮炎, vezikulobulleznыy皮炎, 中毒性表皮壞死松解症. 這些反應在選定的情況下，家庭表現的範圍 1 至 13 孫再vvedeniya利妥昔單抗. 患有嚴重的皮膚反應，不應該接受過進一步輸注利妥昔單抗 (利妥昔單抗重複給藥本組患者的安全評估).

大部分的嚴重不良反應, vыzvannыhrituksimabom, 它包括: 輸液反應, 腫瘤溶解綜合徵, 從皮膚和粘膜反應, 過敏反應, 心律失常, stenokardiю, 腎功能衰竭. 最常見的輸液反應和淋巴細胞.

單藥治療rituksimabom

在表中 1 不利影響呈現數據, 在觀察患者, 利妥昔單抗單藥治療 (N = 356), 非隨機對照研究中. 接收利妥昔單抗的劑量大多數患者 375 毫克/米² 1 每週一次 4 週. 在這些患者 39 分別為大腫瘤 (中≥10厘米的價值) 和 60 病人, 這比接受更 1 當然療法rituksimabom. 副作用最明顯在列被組合為“3和 4 根據美國國家癌症研究所常見毒性標準的嚴重性“.

關於副作用的數據, 在臨床試驗中得到的, 它不能直接用於與其它臨床試驗的結果的比較 (TK. 不同的研究進行了一組不同的條件), 以及預測在正常的醫療實踐的副作用的發生, 因為病人和其他因素，國家可能不同於, 盛行於臨床試驗. 然而，副作用信息, 在臨床試驗中觀察到的, 它可以給的物質和在不良反應的發展的相對貢獻的其他因素的想法與藥物在人口.

下表列出的不利影響, 標識的臨床試驗不小於 5% 期間患者 12 利妥昔單抗個月後.

副作用, 與利妥昔單抗的臨床試驗中觀察到

風險因素, 具有不良事件的頻率增加的關係的. 介紹 8 DOZ利妥昔單抗 1 每週一次導致增加的不良反應的頻率 3 和 4 嚴重程度 70% (相比 57% 當施 4 劑量). 不良反應的頻率 3 和 4 嚴重程度的患者相似, 再處理與利妥昔單抗, 相比初始治療 (58 和 57% 分別).

患者有較高的腫瘤負荷Ç (的≥10厘米的單中心直徑尺寸) (N = 39) 與患者病變部位的大小相比， <10 厘米 (N = 195) 增加了臨床上顯著的這些不良反應的頻率 - 腹痛, 貧血, 呼吸困難, gipotenziya, 中性粒細胞減少.

輸液反應 (厘米. 還 致命的輸液反應 和“注意事項”). 第一次輸注期間廣大患者，輸液綜合症的特點是輕度至中度嚴重性, 其中包括在發燒和發冷/發抖的模樣. 其他經常觀察到的跡象是噁心輸液, 癢, 血管性水腫, 乏力, gipotenziya, 頭痛, 支氣管痙攣, 喉嚨發炎, 鼻炎, 麻疹, 皮疹, 嘔吐, 肌痛, 頭暈, 高血壓. 平時, 30-120分鐘內的這些反應發生第一次輸注開始後和延遲或給藥中斷和支撐活動後消失 (包括. 在/在鹽溶液, difengidramina和對乙酰氨基酚). 當分析數據利妥昔單抗 356 病人, 獲取每週 1 輸注 4 (N = 319) 要么 8 (N = 37) 週, 這些事件的頻率是第一輸液過程中最高並且是 77%, 和在每個隨後的輸注降低它: 至 30% (4-一月輸液) 和 14% (8-一月輸液).

感染性並發症 . 利妥昔單抗耗竭B細胞池的患者70〜80％，並在血清免疫球蛋白水平降低在小數量的患者; 淋巴細胞減少，具有一個中位持續時間 14 天 (範圍 1 至 588 天). 感染發生率為 31%: 19% - 細菌感染, 10% - 病毒, 1% - 真菌, 6% - 未知病因 (這些百分比加起來不, TK. 在單個患者可固定一個以上的類型的感染). 重症病例 (3-第三和第四次嚴重程度), 包括敗血症, 發生在 2% 病人.

血液學不良事件. 在患者的臨床試驗, lechennыhrituksimabom, 在 48% 為了開發血細胞減少, 包括. 淋巴細胞 (40%), 中性粒細胞減少 (6%), 白細胞減少症 (4%), 貧血 (3%), 血小板減少 (2%). 時間中位數為淋巴細胞 14 天 (範圍 1 至 588 天), 中性粒細胞減少 - 13 天 (範圍 2 至 116 天). 當利妥昔單抗描述 1 如果tranzitornoйaplasticheskoй貧血 (只有紅細胞生殖細​​胞再生障礙性貧血) 和 2 溶血性貧血的情況下.

除了, 延長血細胞減少症的上市後報告數量有限, 骨髓和中性粒細胞減少後期發育不全 (定義為後來發生的 40 在最後一次注射，利妥昔單抗後天) 患者的血液系統惡性腫瘤.

心血管不良事件. 心血管反應，第3和第4個嚴重程度包括低血壓. 描述罕見, 症狀星期的發展心臟衰竭死亡病例開始治療利妥昔單抗後.

輸液應在嚴重的情況下停止, 危及生命的心律失常. 病人, 誰開發症狀的心律失常, 應期間和利妥昔單抗的下一個輸注後進行心臟監測. 既往有心臟疾病, 包括心律失常和心絞痛, 這可能是症狀的表現治療利妥昔單抗時, 因此，它們應在整個輸注期間和之後立即進行監測.

肺部症狀. 在臨床試驗中，肺的不良事件中觀察到 135 病人 (38%). 最常見的副作用包括呼吸系統: 咳嗽加重, 鼻炎, 支氣管痙攣, 呼吸困難, 鼻竇炎. 如在臨床試驗中, 而在上市後的觀察已經限制了信息的閉塞性細支氣管炎數量, nalichestvuyushtem到vploty 6 利妥昔單抗注射後的幾個月, 和肺炎的報導數量有限 (包括間質性肺炎), 達的存在 3 利妥昔單抗注射後的幾個月 (一些肺部並發症是致命的). 安全恢復或繼續利妥昔單抗的患者的肺炎或閉塞性細支氣管炎是未知.

乙型肝炎再活動. 據報導乙肝病毒激活暴發性肝炎的發展, 肝功能衰竭和死亡數惡性血液病患者, 利妥昔單抗治療. 大多數患者接受利妥昔單抗聯合化療. 的中位時間diagnostsirovaniya肝炎約為 4 注射和大約利妥昔單抗的開始後幾個月 1 月的最後一次給藥後.

高危患者為乙型肝炎感染應事先對病毒的檢測進行評估，以治療利妥昔單抗. 乙肝攜帶者應治療利妥昔單抗時要仔細檢查活動性感染及肝炎的症狀體徵，並在幾個月後，她的. 在肝炎利妥昔單抗的患者和任何同時化療的情況下，應予以廢除，並適當的治療, 包括初始抗病毒治療. 數據不足, 表明恢復利妥昔單抗的患者的安全性, 誰開發性肝炎是由於乙肝病毒的再激活.

免疫/自體免疫不必要的反應. 這類反應已經報導, 如葡萄膜炎, 患者全身血管炎視神經炎, 胸腔積液患者的狼瘡樣綜合徵, 血清病與多發性關節炎和脈管炎伴皮疹.

較不常見的副作用觀察. 在臨床試驗中，少 5% 和更多 1% 觀察病人有以下副作用 (未安裝與利妥昔單抗的因果關係) - 攪拌, 厭食, 關節炎, 結膜炎, 蕭條, 消化不良, 伊甸園, giperkineziya, 高血壓, gipesteziya, gipoglikemiâ, 疼痛在注射部位, 失眠, 違反流淚的, 全身乏力, 易怒, 神經炎, 神經病, 感覺異常, 睡意, 眩暈, 減持.

利妥昔單抗 – 合作

當與其它單克隆抗體施用給患者以用於診斷目的, 用抗小鼠蛋白或抗體antihimernye, 他們可能會出現過敏反應或過敏反應.

在環磷酰胺的任命, 多柔比星, vynkrystynom, 潑尼松龍 - 增加發生毒性作用的頻率注意到. PM, 抑制骨髓造血功能, 增加骨髓抑制的風險.

利妥昔單抗 – 過量

過量於在人類臨床研究中沒有例沒有觀察到. 然而，單次劑量超過 500 毫克/米² 我們還沒有被研究.

計量和管理

B /. 將濃縮物預先用一個輸液瓶稀釋 (包) 無菌, 無熱原 0,9% 氯化鈉水溶液或 5% 葡萄糖水溶液至1-4毫克/毫升的濃度; 施用的劑量輸注 375 毫克/米² 體表 1 每週一次 4 太陽; 第一次執政期間的初始輸液速度 50 隨著逐漸增加毫克/小時 50 毫克/ h的每一個 30 米 (最高時速 400 毫克/小時); 在隨後的程序可以快速啟動 100 毫克/小時，並增加它 100 毫克/ h的每一個 30 最小值到最大值 (400 毫克/小時).

利妥昔單抗 – 注意事項

輸注可能只在腫瘤學家或血液學家的密切監督下醫院, 具有這種治療的經驗, 同時準備將你完全需要復甦的一切. 由於低血壓的風險建議的抗高血壓藥物取消 12 小時前和輸液時間. 它應嚴格遵守輸液, 不可接受/​​或推大劑量給藥.

為了防止“細胞因子釋放綜合徵”30-60分鐘的發展每個過程需要鎮靜前: 鎮痛/解熱 (如對乙酰氨基酚) 和抗組胺藥 (苯海拉明和其他。) 手段, 和在過敏反應的增加的風險 - 皮質類固醇. 輕度至中度反應可以消除降低的速度, 其可以再次症狀消失後增加. 在大多數情況下，患者的不良反應, 沒有生命危險, 利妥昔單抗治療才得以完成.

腫瘤溶解綜合徵. 致命的結果孤立個案與此綜合徵患者的開發方面已經觀察, poluchavshih利妥昔單抗. 發展綜合徵的風險是較高的患者具有大量循環惡性淋巴細胞 (≥25000個/ mm²) 或高腫瘤負荷. 在腫瘤溶解綜合徵的風險是必要的患者進行預防性措施 (仔細觀察, 進行適當的實驗室監測, 包括. 腎功能和電解質平衡的監控, 症狀發展迅速的腫瘤溶解 - 進行適當的藥物治療, 糾正電解質紊亂, 透析). 在症狀完全緩解後的情況下在有限數量繼續結合到利妥昔單抗具有預防腫瘤溶解綜合徵快速.

必須小心 (率先引進 - 輸液率較低, 仔細觀察) 惡性腫瘤患者的口袋單一尺寸更 10 公分，或循環惡性細胞≥25000細胞/毫米數³ 由於嚴重的不良反應的發生率增加. 由於“細胞因子釋放綜合徵”患者的心肺功能衰竭，並在仔細觀察腫瘤浸潤光可能被指定下落不明指導的高風險，只有其他治療失敗後. 隨著“細胞因子釋放綜合徵”的發展輸液應立即停藥，並開始密集的對症療法.

警惕任命病人中性粒細胞減少 (減 1500 細胞 1 升) 和血小板減少 (減 75000 細胞 1 升); 以上的定期監測外周血細胞的過程中.

免疫接種. 免疫與任何疫苗的安全性, 特別是活病毒疫苗, 利妥昔單抗治療並沒有進行評估後. 以提供對任何疫苗伯或回憶體液應答的能力尚未研究很好.