泊沙康唑

當ATH:
J02AC04

藥理作用

抗真菌手段具有廣譜的抗真菌活性. Ingibiruet 酶 lanosterol14α-demetilazu (SYR51), 其中催化重要 этап биосинтеза эргостерола, 真菌細胞質膜的主要成分.

Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, 包括株, резистентные к флуконазолу, 伏立康唑, 伊曲康唑和兩性黴素 V.

Активен в отношении грибов рода Candida (FROM. albicans, FROM. glabrata, FROM. krusei, FROM. parapsilosis, FROM. lusitaniae), грибов рода Aspergillus (一個. fumigatus, 一個. flavus, 一個. terreus, 一個. nidulans, 一個. niger, 一個. ustus, 一個. ochraceus), 阿西達屬, 新型隱球菌, 粗球孢子菌, 裴氏著色黴, 莢膜組織胞漿菌, 博伊迪擬球菌, 交鏈孢。, 外瓶屬, 鐮孢菌, 雷米氯銨屬, 根毛黴屬, Mucor spp, 根黴屬.

В экспериментах исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (FROM. dubliniensis, FROM. famata, FROM. guilliermondii, FROM. lusitaniae, FROM. kefyr. FROM. rugosa, FROM. tropicalis, FROM. zeylanoides, FROM. inconspicua, FROM. lipolytica, FROM. norvegensis, FROM. pseudotropicalis), 勞倫隱球菌, 馬克斯克魯維酵母, 釀酒酵母, Yarrowia lipolytica, 畢赤酵母屬, 毛孢子菌屬, 休氏麴菌, 比耶坎德拉, 為人犬共患病, 絮狀表皮癬菌, 巴西體育, Pcedosporium apiospermum, 申克孢子絲菌, 皮膚炎旺吉氏菌, 阿西達屬, Apophysomyces spp, 臍蠕孢菌, 彎孢屬, 小孢子菌屬, 擬青黴屬, 青黴屬, 毛癬菌. 然而，在臨床研究中，泊沙康唑治療感染的有效性和安全性, 引起這些微生物, 沒有調查.

 

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Сandida albicans, 泊沙康唑抗藥性. 煙麴黴自發突變實驗室菌株, 對泊沙康唑的敏感度降低, встречались с частотой от 1×108 至 1×109. 對泊沙康唑敏感性降低的白色念珠菌和煙曲霉的臨床分離株很少見。. 在這些罕見的病例中，泊沙康唑敏感性降低與其臨床失敗之間沒有明確的關係。. 泊沙康唑治療黴菌病有臨床療效的已知病例, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, 泊沙康唑在體外具有活性. 尚未建立任何真菌對泊沙康唑的體外敏感性的臨床意義的標準。.

藥代動力學

吸收

После приема внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3-5 沒有. 泊沙康唑單次或多次給藥時具有線性藥物動力學，劑量高達 800 毫克. При дозах более 800 mg/ 藥物動力學參數沒有增加. 胃pH值的變化不影響泊沙康唑的吸收. 與空腹服用相比, 與低脂膳食或膳食補充劑一起服用時泊沙康唑的 AUC (14 克脂肪) 增加約 2.6 時, 與脂肪食物一起服用時 (大約 50 克脂肪) – 在 4 時.

Разделение суточной дозы на два приема (由 400 毫克) 導致藥物動力學參數增加 184% 與單一劑量相比 800 毫克.

分配

Позаконазол отличается высоким Vd (1774 升), что свидетельствует о значительном распределении в тканях. 血漿蛋白結合 (主要是白蛋白) – 多 98%. 該平衡狀態後實現 7-10 сут многократного приема.

代謝

泊沙康唑不形成活性循環代謝物, 並且不太可能, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные коньюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450.

扣除

泊沙康唑慢慢從體內消除, 平均 T1/2 為 35 沒有 (20-66 沒有), 和總關 32 L /. Выводится преимущественно через кишечник (77%), 其中 66% приходится на неизмененное вещество. 腎清除率大約是 14% (исходное вещество составляет менее 0.2%). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17% 給藥量的.

在特殊臨床情況下的藥代動力學

使用每日劑量的泊沙康唑後 800 毫克, 分為幾個步驟, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 年與老年患者的該指標相當 18-64 歲月 (平均, 776 ng / ml和 817 Ng/mL分別). 年齡較小兒童的藥物動力學數據 8 沒有可用年份.

У пожилых людей отмечено увеличение Cmax на 26% инаAUC 29% 與老年人相比 18-45 歲月. 然而，在臨床研究中，年輕人和老年人中泊沙康唑的安全性相似。. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола.

輕微的 (上 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC позаконазола сильно варьировала (變異係數 96%) 與其他腎衰竭患者相比 (變異係數 <40%). 但, 因為泊沙康唑的腎清除率可以忽略不計, 不會, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

在肝衰竭患者中，T1/2 有所增加 (26.6, 35.3 和 46.1 ч для печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), 與肝功能正常的患者相比. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

證詞

侵襲性真菌感染的治療, рефрактерных* к амфотерицину В, 伊曲康唑或氟康唑, 或如果您對這些藥物不耐受: 侵襲性念珠菌病, 食管念珠菌病, 侵襲性曲黴菌病, зигомикоз (毛黴菌病), kryptokokkoz, фузариоз, xromomikoz, мицетома, kokcidioidoz.

口咽部念珠菌病的治療 – 嚴重或免疫功能低下疾病患者的第一線治療, 對於那些預計使用外用藥物不會產生顯著效果的人.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносулрессоров.

* 難治性被認為是感染進展或治療後患者病情未能改善 7 天 (用於念珠菌血症 – 中 3 天, 患有食管念珠菌病 – 中 14 天, при других формах инвазивного кандидоза-7 дней).

給藥方案

Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 毫克 2 病人, 不能將藥物與食物或膳食補充劑一起服用的人, 它鼓勵提名 200 毫克 4 治療持續時間取決於患者潛在疾病的嚴重程度, 免疫缺陷的嚴重程度和治療的有效性.

Для лечения орофарингеальнсго кандидоза в первый день лечения назначают 200 毫克 1 時間/ (誘導劑量), 然後 100 毫克 1 一次/下次 13 天.

用於治療口咽部念珠菌病, рефрактерного к итраконазопу и/или флуконазолу назначают по 400 毫克 2 治療的持續時間取決於患者潛在疾病的嚴重程度和治療的有效性.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 mg/ 不會增加治療效果.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 毫克 3 預防性治療的持續時間取決於血液疾病患者中性粒細胞減少症的持續時間或造血幹細胞移植受者免疫抑制的嚴重程度. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. 在少數肝功能下降的患者中觀察到泊沙康唑 T1/2 增加.

本藥應與食物一起服用. 病人, 不能將藥物與常規食物結合服用的人, для улучшения абсорбции позаконазола следует принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

副作用

頻繁 – 噁心 (6%) 和頭痛 (6%).

副作用的頻率: 常 (>1/100, <1/10), 有時 (>1/1000, <1/100), 很少 (>1/10000, <1/1000).

從造血系統: 常 – 中性粒細胞減少; 有時 – 血小板減少, 白細胞減少症, 貧血, eozinofilija, 淋巴結腫大; 很少 – 溶血性尿毒症綜合徵, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya減少性紫癜, 全血細胞減少, 流血的 (未).

從血液凝血系統: 很少 – 人類血液凝結 (未).

對內分泌系統的一部分: 很少 – 腎上腺皮質功能不全, 促性腺激素水平下降.

從中樞和外週神經系統: 常 – 感覺異常, 頭暈, 睡意, 頭痛; 有時 – 抽搐, 神經病, gipesteziya, 震; 很少 – 昏暈, 腦病, perifericheskaya神經病, 精神病, 蕭條.

從感官: 有時 – 模糊的視野; 很少 – 复視, 盲點 (дефект поля зрения), 失去聽力.

心血管系統: 有時 – QTc/QT間期延長, 心電圖改變, 心慌, 增加或減少在血壓; 很少 – 室性心律失常型 “迴旋”, 猝死, 室性心動過速, 心臟驟停和呼吸, 心臟衰竭, 心肌梗死, 腦血管意外, 肺栓塞, 深靜脈血栓形成 (未指定).

呼吸系統: 很少 – 肺動脈高壓, 間質性肺炎, 肺炎.

從消化系統: 常 – 嘔吐, 噁心, 腹痛, 腹瀉, 消化不良, 脹氣, 口乾, 腹脹, 厭食, ALT升高, 行為, 鹼性磷酸酶, GGT, увеличение содержания билирубина в крови; 有時 – 胰腺炎, 肝細胞損傷, 口腔黏膜潰瘍; 很少 – 消化道出血, 腸梗阻, 肝功能衰竭, 淤膽型肝炎, 膽汁淤積, 肝脾腫大, 肝區壓痛, 撲翼樣震顫 (肝震顫).

皮膚病反應: 常 – 皮疹; 有時 – 脫髮; 很少 – 水皰疹.

在肌肉骨骼系統的一部分: 有時 – 腰痛.

從泌尿系統: 有時 – 急性腎功能衰竭, 腎功能衰竭, 血肌酐升高; 很少 – 間質性腎炎, 腎小管性酸中毒.

對生殖系統的一部分: 有時 – 月經不正常; 很少 – 乳房脹痛.

其他: 常 – 發燒, 乏力, 疲勞; 有時 – 腫脹, 弱點, 疼痛, 畏寒, 全身乏力; 很少 – 舌頭腫脹, 面部腫脹.

過敏反應: 有時 – 過敏反應; 很少 – Stevens-Johnson綜合徵, 過敏反應.

從實驗室參數: 常 – 電解質紊亂; 有時 – giperglikemiâ.

禁忌

Совместное применение с алкалоидами спорыньи (由於血液中麥角生物鹼濃度增加和麥角中毒的風險); совместное применение с субстратами CYP3A4 – 特非那定, astemizolom, cizapridom, pimozidom, 鹵泛群或奎尼丁 (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QTc и, 很少, развития желудочковой аритмии типа “迴旋”; совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы – 辛伐他汀, 洛伐他汀和阿托伐他汀 (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза); повышенная чувствительность к позаконазолу.

С осторожностью применяют при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, 用於嚴重肝功能障礙, 先天性或後天性 QTc 間期延長, 在心肌病變中 (尤其是合併心臟衰竭時), при синусовой брадикардии, при диагностированной симптоматической аритмии, совместном приеме с препаратами, 延長QTc間期 (кроме перечисленных выше), 由於心律不整的風險增加.

妊娠和哺乳

Информации о безопасности применения позаконазола при беременности и период лактации недостаточно. 在懷孕期間使用藥物是可能只有在情況下，, 當預期利益到母超過了潛在的風險對胎兒. 如果有必要，在哺乳期間使用應終止決定母乳喂養的問題.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс.

注意事項

治療可以開始, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.

Информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями нет, однако следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (例如：, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, 行為, 血清中ALP和總膽紅素) 泊沙康唑治療期間. 觀察到這些反應, 主要, 患有嚴重潛在疾病的患者 (例如：, 腫瘤血液學) 它們並不是停止治療的理由. 肝功能檢查的增加是可逆的，並在停止治療後結束, 在某些情況下，在停止治療之前觀察到功能指標正常化.

給嚴重肝功能不全患者服用泊沙康唑時應謹慎。. У таких пациентов удлинение T1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. 病人, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, 應接受臨床監督，以防止更嚴重的肝損傷. 監測應包括肝功能的實驗室監測 (特別是, ALT水平的測定, 行為, 血清中ALP和總膽紅素).

應監測電解質平衡, 尤其是鉀含量, 鎂和鈣的, 如有需要, производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

嚴重胃腸功能障礙患者的藥物藥物動力學數據, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (例如：, 伴隨嚴重腹瀉或嘔吐), 有限. 應仔細監測此類患者，以便及時發現可能活化的真菌感染。.

使用在兒科.

Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 年尚未確定.

對影響的能力來驅動車輛和管理機制

Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

過量

病人, 接受泊沙康唑劑量高達 1600 毫克/, не выявлено дополнительных нежелательных реакций по сравнению с теми, 誰接受了較低劑量. 據報道，一名患者意外服藥過量, 誰吃了藥 1200 毫克 2 中 3 天. Нежелательных реакций, 與藥物過量有關, 該患者未被注意到.

Позаконазол не выводится при гемодиализе.

藥物相互作用

泊沙康唑經由UDP的葡萄醣醛酸化代謝 (II相酶促反應) 是體外 p-糖蛋白消除的底物. 從而, 抑製劑 (包括. 維拉帕米, 環孢素, 奎尼丁, 克拉黴素, 紅黴素和其他。) 或電感器 (包括. 利福平, 利福布丁, некоторые противосудорожные средства.) 此代謝途徑可以增加或減少, 分別, 泊沙康唑血中濃度.

Èfavirenz (400 毫克 1 時間/) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 45% 和 50% 分別, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.

利福布丁 (300 毫克 1 時間/) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 57% 和 51 % 分別. Позаконазол увеличивает Cmax и AUC рифабутина на 31 % 和 72% 分別. 應避免同時使用泊沙康唑和利福布丁或類似誘導劑 (例如：, 利福平), 如果聯合使用的益處不超過給定患者的風險. 當一起使用這些藥物時，建議仔細監測您的血球計數和副作用的存在。, 與利福布丁濃度增加有關 (例如：, 通常).

苯妥英鈉 (200 毫克 1 時間/) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 41 % 和 50% 分別. 應避免同時使用泊沙康唑和苯妥英或類似誘導劑 (例如：, karʙamazepina, fenoʙarʙitala, prymydona), 如果聯合使用的益處不超過給定患者的風險.

Возможно уменьшение Cmax и AUC позаконазола на 39%, при одновременном применении позаконазола с циметидином (400 毫克 2). Это обусловлено уменьшением абсорбции, вероятно в связи со снижению кислотности желудочного сока. Влияние других антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы, 能夠降低胃液酸度數小時, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, 然而，由於泊沙康唑的生物利用度可能降低，, 或者, 避免與這些藥物合併使用.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, 如果患者已經在服用藥物, метаболизирующиеся при участии этого изофермента, то позаконазол следует применять только в том случае, когда преимущества совместной терапии не превышают риска для данного пациента.

泊沙康唑劑量的施用 200 毫克 1 раз/ повышает содержание мидазолама – CYP3A4 受質 – 上 83% 靜脈注射後. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, 靜脈注射, при этом может потребоваться снижение дозы последних. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, 但你可以期待, 它會更加明顯, 與靜脈施用底物相比. Если позаконазол применяют с пероральными субстратами CYP3A4, 當血漿濃度增加時，可能會導致嚴重的不良事件, то следует тщательно контролировать их концентрации в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений, 如果有必要, снижая их дозы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бензодиазепинов, 由 CYP3A4 同功酶代謝.

特非那定的聯合使用, astemizola, 西沙必利, pimozida, 鹵泛群或奎尼丁與泊沙康唑禁用, TK. 可能導致這些藥物的血漿濃度增加, 隨後 QT 間期延長, 很少, развитием желудочковой аритмии типа “迴旋”.

泊沙康唑可顯著增加 HMG-CoA 還原酶抑制劑的血中濃度 (例如：, симвастатин ловастатин и аторвастатин), 由 CYP3A4 同功酶代謝. 在泊沙康唑治療期間應停用 HMG-CoA 還原酶抑制劑。, 因為血液中這些物質濃度的增加與橫紋肌溶解症的發生有關.

與泊沙康唑同時使用時，建議經常監測不良反應和毒性反應。, 與鈣通道阻斷劑的作用有關 (例如：, 地爾硫卓, 維拉帕米, 硝苯地平, 尼索平), 和, 如果有必要, 調整這些藥物的劑量,

由於 HIV 蛋白酶抑制劑是 CYP3A4 同功酶的受質, 可以預期, что позаконазол повышает их концентрации в крови. 在健康志願者中，使用泊沙康唑 (400 毫克 2 中 7 天) 增加阿扎那韋的 Cmax 和 AUC (300 毫克 1 時間/內 7 天) 一般 2.6 時間和時間 3.7 倍，分別為. 泊沙康唑在健康志願者的使用 (400 毫克 2 中 7 天) 與利托那韋併用時，阿扎那韋的 Cmax 和 AUC 略有增加 (300 мг атазанавира и 100 利托那韋毫克 1 時間/內 7 天) – 一般 1.5 時間和時間 2.5 倍，分別為. 病人, 這些藥物與泊沙康唑一起服用, 應接受密切的臨床監測以識別可能的毒性反應.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами изофермента СYРЗА4. 可以預期, что позаконазол увеличивает их концентрации. 病人, 這些藥物與泊沙康唑一起服用, 應接受密切的臨床監測以識別可能的毒性反應.

泊沙康唑可能會增加麥角生物鹼的血液濃度 (麥角胺和 digidroergotamina), 這可能會導致中毒 – 麥角中毒 (同時使用禁忌).

泊沙康唑可能會增加長春花生物鹼的血液濃度 (例如：, 長春新鹼和長春花鹼), 什麼會引起神經毒性反應 (следует избегать совместного применения). 如果需要同時使用這些藥物，建議調整長春花生物鹼的劑量.

病人, 接受過心臟移植並正在服用穩定劑量的環孢菌素的人, позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в крови, 這需要減少劑量. 臨床療效研究報告了嚴重的副作用, 由血液中環孢素濃度增加所引起, 包括腎毒性反應和一例致命性白質腦病變. 建議在開始泊沙康唑治療之前監測環孢素的血液濃度。, 治療期間和治療完成後, 適應, 如果有必要, 環孢素劑量.

泊沙康唑增加他克莫司 Cmax 和 AUC (單劑量 – 0.05 毫克/千克體重) 上 121% 和 358% 分別. 臨床療效研究中已報告了具有臨床意義的藥物交互作用的病例。, 需要住院和/或停用泊沙康唑. 給病人服用泊沙康唑時, 服用他克莫司, дозу последнего следует уменьшить (例如：, 至 1/3 從目前劑量). 在開始合併用藥後及停止使用泊沙康唑後，應仔細監測他克莫司的血中濃度。, 如果有必要, 調整其劑量.

在健康志願者中，使用泊沙康唑 (400 毫克 2 中 16 天) 增加西羅莫司的 Cmax 和 AUC (2 毫克 1 時間/) 一般 6.7 次和 8.9 次，分別.

При одновременном назначении с сиролимусом, 後者的劑量應減少 (例如：, 至 1/10 從服用的劑量來看). 在這種情況下，需要經常監測血液中西羅莫司的濃度。. 建議在開始泊沙康唑治療之前監測西羅莫司的血液水平。, 治療期間和治療完成後, 調整, 如果有必要, 西羅莫司劑量.

臨床研究顯示與齊多夫定沒有臨床上顯著的交互作用, 拉米夫定, 利托那韋和茚地那韋合併泊沙康唑, в связи с чем при совместном применении коррекции их режима дозирования не требуется.

已知, что введение азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. 因此，泊沙康唑也可能增加血液中地高辛的濃度。, 在這方面, 與泊沙康唑合用時以及合併治療結束時應監測其水平.

在一些健康志願者中，當格列吡嗪和泊沙康唑一起使用時，觀察到葡萄糖濃度下降. 建議糖尿病患者監測血糖水平, 接受磺酰脲類和泊沙康唑.

在體外和體內研究泊沙康唑與卡泊芬淨或兩性黴素 B 的組合時，很少或沒有檢測到抗真菌藥物的拮抗作用, 在某些情況下，注意到附加效應. 這些研究結果的臨床意義尚不確定.