培美曲塞

當ATH:
L01BA04

特點.

的抗腫瘤劑, antimetaʙolit.

培美曲塞七水合二鈉為白色或類白色物質。. 分子量 597,49.

藥理 行動.
抗腫瘤.

應用.

惡性胸膜間皮瘤合併鉑類藥物. 非小細胞肺癌 (местно-распространенный или метастатический) 作為一種療法 2 線.

禁忌.

過敏症.

腎功能受損 (CL肌酐 <45 毫升/分鐘), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 乘以 ULN), 肝臟轉氨酶活性增加超過 3 沒有肝轉移的次數或超過 5 раз при наличии метастазов в печени (數據不足以評估使用的有效性和安全性), 童年 (療效和安全性尚未確定).

尚無關於孕婦使用培美曲塞的研究。. 如果在懷孕期間或計劃懷孕期間使用，必須警告患者對胎兒的潛在風險。. 孕婦使用培美曲塞可能會對胎兒發育產生不良影響。.

分類行動導致美國FDA - 丁. (有一種藥物產生不利影響的人類胎兒的風險的證據, 在研究或實踐中獲得的, 然而，潛在的好處, 與藥物有關的懷孕, 可以證明其使用, 儘管可能出現的風險, 如果藥物是需要在威脅生命的情況或嚴重的疾病, 當安全劑不應使用或者是無效的。)

當靜脈注射劑量時，證實了培美曲塞對小鼠的胎兒毒性和致畸性 0,2 毫克/公斤 (0,6 毫克/米²) 要么 5 毫克/公斤 (15 毫克/米²) 懷孕第6天至第15天期間. 培美曲塞導致胎兒發育畸形 (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) 在 0,2 毫克/公斤 (大約 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) 和顎裂 5 毫克/公斤 (大約 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). 胚胎毒性的特徵是胚胎胎兒死亡增加和後代體型減小.

未知, 培美曲塞或其代謝物是否排泄到女性母乳中. 然而，由於, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, 母乳喂養, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

副作用, 在培美曲塞/順鉑治療期間，在治療中添加葉酸和維生素 B 補充劑作為預防措施時，在惡性胸膜間皮瘤患者中觀察到這種情況₁₂, 在表給出 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. 下表顯示的不良影響, 至少在其中遇到過 5% 病人, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, 但被認為重要 (腎功能衰竭, 感染). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, 發燒和感染, 口腔炎/咽炎, 皮疹/脫皮.

副作用, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
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適應症/副作用	所有註意到的副作用 (% 例)
	培美曲塞/順鉑 (N=168)
	任何嚴重程度	3 嚴重性	4 嚴重性
實驗室
血液學
中性粒細胞減少	58	19	5
白細胞減少症	55	14	2
貧血	33	5	1
血小板減少	27	4	1
腎
肌酸酐升高	16	1	0
腎功能衰竭	2	0	1
臨床
憲法
疲勞	80	17	0
發燒	17	0	0
其他常見症狀	11	2	1
心血管
血栓形成/栓塞	7	4	2
胃腸道
噁心	84	11	1
嘔吐	58	10	1
便秘	44	2	1
厭食症	35	2	0
口腔炎/咽炎	28	2	1
沒有結腸造口的腹瀉	26	4	0
脫水	7	3	1
吞嚥困難/食道炎/吞嚥時疼痛	6	1	0
肺部
呼吸困難	66	10	1
疼痛
胸痛	40	8	1
神經病學
神經病變/敏感性	17	0	0
情緒不穩定/憂鬱	14	1	0
感染/發燒性嗜中性白血球減少症
無中性白血球減少症的感染	11	1	1
中性白血球減少症感染 3 和 4 度	6	1	0
感染/發燒性嗜中性白血球減少症	3	1	0
發熱性中性粒細胞減少	1	1	0
免疫的
過敏反應/超敏反應	2	0	0
皮膚科/皮膚科
皮疹/脫皮	22	1	0

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在表中 2 提供了副作用頻率的比較數據 (3 和 4 嚴重性) 病人, 接受和未接受葉酸和氰鈷胺素的患者.

表 2

嚴重副作用的發生率比較, 在臨床試驗中觀察到的
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副作用	患者第三和第四嚴重程度的副作用, 接受培美曲塞/順鉑聯合或不聯合葉酸和氰鈷胺 (% 病人)
	接受葉酸和氰鈷胺素治療的患者 (N=168)	病人, 沒有接受藥物預防毒性的人 (N=32)
中性粒細胞減少	24	38
血小板減少	5	9
噁心	12	31
嘔吐	11	34
厭食症	2	9
沒有結腸造口的腹瀉	4	9
脫水	4	9
發燒	0	6
發熱性中性粒細胞減少	1	9
感染並出現 3 級和 4 級中性粒細胞減少症	1	6
疲勞	17	25

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副作用, 在研究中的患者中更常見, 另外還接受葉酸和維生素 B₁₂, 患有高血壓 (11, 3%), 胸痛 (8, 6%) 和血栓形成/血栓栓塞 (6, 3%).

患者年齡 65 年，更頻繁地觀察到白血球減少症, 中性粒細胞減少, 血小板減少. 男性患者更有可能 (24%), 比女性 (16%) 有皮疹.

合作.

腎毒性藥物和/或藥物, 由腎小管分泌物排泄, 可能會降低培美曲塞的清除率. 研究成果 體外 演出, 培美曲塞不會引起臨床上顯著的藥物代謝抑制, 在CYP3A同工酶的參與下代謝, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 細胞色素 P450. 同時口服葉酸或肌肉注射氰鈷胺，培美曲塞的藥物動力學不會改變。. 順鉑不影響培美曲塞的藥物動力學. 培美曲塞不會改變鉑類總清除率. 低至中劑量服用乙醯水楊酸 (325 每毫克 6 沒有) 不影響培美曲塞的藥物動力學. 高劑量乙醯水楊酸對培美曲塞藥物動力學的影響尚不清楚。.

每天服用布洛芬 (400 毫克 4 一天一次) 培美曲塞的清除率約降低 20% (並將 AUC 增加 20%) 在患者的腎功能正常 (肌酸酐清除率≥80毫升/分鐘). 高劑量布洛芬對培美曲塞藥物動力學的影響尚不清楚. 對於輕度至中度腎功能不全的患者，同時使用布洛芬和培美曲塞時應謹慎。 (肌酸酐清除率 - 45–79 毫升/分鐘). 輕至中度腎功能不全的患者不應使用半衰期短的非類固醇抗發炎藥物。_1/2 中 2 使用培美曲塞前天, 使用當天及使用期間 2 使用後天數. 由於缺乏關於培美曲塞和半衰期長的非類固醇抗發炎藥物之間可能相互作用的數據_1/2, 所有患者, 服用非類固醇抗發炎藥, 應中斷 NSAID 治療至少 5 前幾天, 入院當天及期間 2 使用培美曲塞後的天數. 如果需要合併使用 NSAIDs, 需要嚴格的毒性控制, 特別是關於骨髓抑制和胃腸道毒性.

過量.

已有多起培美曲塞過量的病例. 症狀: 骨髓抑制 (中性粒細胞減少, 血小板減少症和貧血), 加入的繼發感染, 腹瀉, 粘膜炎, 皮疹.

治療: 對症, 包括. 立即使用亞葉酸鈣 (亞葉酸).

計量和管理.

B / 降, 中 10 米.

用於惡性胸膜間皮瘤 (與順鉑合併治療): 培美曲塞的建議劑量是 500 毫克/米² 每個 21 天週期的第一天; 順鉑— 75 毫克/米² 以 2 小時靜脈輸注的形式，透過水合作用 30 每個 21 天週期的第 1 天培美曲塞給藥後分鐘.

對於非小細胞肺癌 (單一療法): 建議劑量 - 500 毫克/米² 每個 21 天週期的第一天.

重複療程前的劑量調整應基於前一個治療週期中的最低血液學閾值或最大非血液學毒性. 治療可能會延遲以利於康復. 隨著患者康復，需要繼續按照治療方案進行治療 (單一療法或與順鉑合併治療): 含嗜中性球 <500 細胞/毫米³

且最低血小板計數≥50,000/mm3³ 介紹 75% 從以前的劑量 (雙方下午); 與血小板計數 <50000 細胞/毫米³ 無論最低中性粒細胞含量如何，均應開具 50% 從以前的劑量 (雙方下午). 如果出現非血液毒性 (排除神經毒性) 3級以上 (除了三級肝臟轉氨酶活性增加之外) 應延後培美曲塞的給藥至指標恢復, 對應於治療前的水平. 然後按照方案繼續治療: 任何 3 級毒性 (除了三級肝臟轉氨酶活性增加之外) 或 4 度，黏膜發炎除外 - 75% 從以前的劑量 (雙方下午); 腹瀉, 需要住院治療 (不論學位) 或 3 度或 4 度腹瀉 — 75% 從以前的劑量 (雙方下午); 三度或四度黏膜發炎 - 50% 與先前的培美曲塞劑量相比 100% 與先前的順鉑劑量相比. 如果出現神經毒性，培美曲塞和順鉑的劑量調整依照以下方案進行：: 0–1級毒性- 100% 從以前的劑量 (雙方下午); 2-I級毒性- 100% 與先前的培美曲塞劑量相比 50% 與先前的順鉑劑量相比. 治療被取消, 如果發生 3 級或 4 級神經毒性, 兩次劑量減少後出現 3 級或 4 級血液學和非血液學毒性 (除了三級肝臟轉氨酶活性增加之外) 如果發生 3 級或 4 級神經毒性，請立即停藥.

注意事項.

培美曲塞應在合格醫師的監督下服用。, 有抗腫瘤藥物使用經驗.

術前用藥方案

需要服用葉酸和氰鈷胺. 為了減少培美曲塞的毒性，患者應補充葉酸和維生素 B。₁₂ - 作為減少治療相關的血液學和胃腸道毒性的預防措施. 葉酸補充劑或多種維生素, 含有每日劑量的葉酸 (350–1000 微克, 平均 400 G), 必須至少採取 5 首次施用培美曲塞前的天數. 在整個治療週期中應持續攝取葉酸 21 最後一次培美曲塞給藥後的天數. 還需要每劑服用一次氰鈷胺素 1000 期間 mcg IM 7 首次給予培美曲塞之前的天數以及每次 3 開始治療後的週期. 隨後可以在培美曲塞給藥當天給予相同劑量的氰鈷胺素。. 臨床研究表明, 預先攝取葉酸和維生素 B₁₂ 整體毒性較小, 減少血液毒性 3/4 程度和非血液學毒性, 包括. 中性粒細胞減少, 發燒性嗜中性白血球減少症及嗜中性白血球減少症感染 3/4 度.

皮質類固醇. 病人, 接受培美曲塞治療且先前未接受皮質類固醇治療, 皮疹較常見. 在臨床試驗中顯示, 地塞米鬆的目的是什麼 (或同等水平) 口服劑量 4 毫克 2 每天一次 1 開始培美曲塞治療前一天, 培美曲塞給藥當天和給藥後第二天可降低皮膚反應的頻率和嚴重程度.

腎功能受損. 對於肌酸酐清除率≥45ml/min的腎功能受損患者，無需調整劑量. 當肌酐清除率時 <45 由於本組患者使用培美曲塞的資料不足，不建議使用 ml/min.

嚴重腎衰竭患者1例 (肌酐清除率 19 毫升/分鐘), 誰沒有接受葉酸和氰鈷胺素, 服用培美曲塞後因藥物相關毒性死亡.

Супрессия костного мозга. 培美曲塞可能導致骨髓抑制, 表現為嗜中性球減少, 血小板減少症和貧血 (厘米. 副作用). 骨髓抑制通常呈現劑量依賴性. 應考慮到中性粒細胞絕對數量的減少，在重複療程期間減少劑量, 計數血小板並分析前一個週期的最大非血液毒性時 (厘米. “用法用量”).

實驗室監測. 開始用藥前，嗜中性球絕對計數應≥1500個/mm3³, 血小板 - ≥100,000 個細胞/mm3³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

為了評估腎臟和肝臟功能，需要定期進行生化血液檢查.