遺傳性溶血性貧血, 有關紅細胞的酶的活性的違反

在上世紀四十年代初出現在文獻中描述的遺傳性溶血性貧血的個案, 沒有基本的, 特點 (它被認為在當時) 此功能 疾病 - 小球形紅血球增多症. 這些貧血被稱為 非球形細胞. 他們的主要標準被認為是紅血球形狀沒有變化, 紅血球直徑有增加的趨勢, 滲透阻力正常或增加, 脾切除無效果或效果不完全, рецессивный тип наследования.

它隨後被發現, 所謂的遺傳性非球形紅血球溶血性貧血的很大一部分與紅血球酵素的病理有關. У других больных этой группы, 尤其是在人身上, в эритроцитах которых при специальной окраске были выявлены включения — тельца Гейнца, затем были обнаружены различные варианты аномального нестабильного гемоглобина.

病因和發病機制

Недостаток активности ферментов эритроцитов может приводить к нарушению выработки в них АТФ, 什麼, 反過來, 導致紅血球離子組成破壞並縮短其預期壽命. 在其他情況下，酶活性的破壞導致紅血球抵抗氧化劑作用的能力不足, 結果是血紅蛋白氧化和紅血球膜不飽和脂肪酸過氧化物的形成以及紅血球的急性死亡. 除了, причиной повышенного гемолиза эритроцитов может быть и нарушение активности ферментов, участвующих в метаболизме АТФ.

В настоящее время известно уже более 20 紅血球代謝反應, 封鎖會縮短他們的預期壽命.

紅血球中葡萄糖的分解 主要透過糖解作用進行. 一分子葡萄糖分解成兩分子乳酸 (乳酸) 不使用分子氧. 在紅血球的代謝中，與大多數其他組織的代謝不同，不存在三羧酸循環 (克雷布斯) 和氧化磷酸化, 其中葡萄糖分解成二氧化碳和水. 在其他組織中 95 % ATP 形式的能量在三羧酸循環中形成，並且僅 5 % 能量來自糖解. 在紅血球中，唯一的能量來源是糖解.

糖解過程由一系列連續反應組成. 在己糖激酶的作用下，形成葡萄糖酯－葡萄糖-6-磷酸.

在六磷酸異構酶的幫助下，形成果糖的磷酸酯－6-磷酸果糖, 然後，在6-磷酸果糖激酶-果糖二磷酸酯-果糖-1,6-二磷酸的參與下.

將葡萄糖轉化為果糖 1,6-二磷酸需要兩分子 ATP, 但此階段沒有合成任何 ATP 分子. 在醛縮酶的影響下，1,6-二磷酸果糖分裂成兩個磷酸丙糖分子. 形成磷酸二羥基丙酮和3-磷酸甘油醛. 在磷酸三糖異構酶的參與下，由磷酸二羥丙酮形成3-磷酸甘油醛. Глицеральдегид-З-фосфат окисляется, 在無機磷酸鹽存在下，合成1,3-二磷酸甘油酸. 此反應由磷酸甘油醛脫氫酶催化。.

Следующий этап — образование 3- 透過磷酸甘油酸激酶和 ATP 生成磷酸甘油酸. 第二個 ATP 分子是在丙酮酸激酶的影響下從磷酸烯醇丙酮酸形成丙酮酸的過程中合成的. 從而, 消耗兩個 ATP 分子, 並形成四個, 因為每個葡萄糖分子都會產生兩個丙酮酸分子. 這種少量的能量可確保維持紅血球的正常離子平衡。.

糖解作用以丙酮酸還原為乳酸而結束, 它穿透紅血球膜並在其他組織的三羧酸循環中被燃燒. 與其他組織不同，紅血球在糖解過程中會大量形成 2,3-二磷酸甘油酸, 連接到球蛋白的 β 鏈，由於血紅蛋白對氧的親和力降低，是向組織釋放氧氣所必需的.

紅血球中葡萄糖分解的第二條途徑 是磷酸戊糖循環, 在此期間，紅血球中形成還原型輔酶 NADP, 恢復穀胱甘肽所必需的. 紅血球中主要的物質還原型穀胱甘肽, 耐氧化劑. 穀胱甘肽的巰基的活性氫用於中和過氧化物, 在膜中形成並破壞其完整性,

目前描述的 糖解酶活性的遺傳性疾病 - 己糖激酶, 六磷酸異構酶磷酸果糖激酶, 磷酸丙糖異構酶, 磷酸甘油醛去氫酶, 2,3-дифосфоглицеромутазы, 3-фосфоглицераткиназы, пируваткиназы.

Все эти нарушения встречаются очень редко. Даже дефицит пируваткиназы, встречающийся намного чаще, чем остальные, описан в немногим более чем в 200 例.

其中 нарушений активности ферментов пентозофосфатного цикла наиболее важен дефицит активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Этот дефект эритроцитов — наиболее распространенная наследственная аномалия. Значительно реже наблюдается дефицит активности 6-фосфоглюконатдегидрогеназы.

從 нарушений активности ферментов системы глутатиона описан дефицит синтетазы глутатионредуктазы и глутатионпероксидазы.

Известен ряд ферментных дефектов в системе метаболизма нуклеотидов: аденилаткиназы, аденозинтрифосфатазы и пиримидин-5-нуклеотиднуклеозидазы. Указанные нарушения встречаются крайне редко.

В патогенезе анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза, главную роль играет нарушение выработки энергии, вследствие чего изменяется ионный состав эритроцитов, укорачивается продолжительность их жизни. Разрушение эритроцитов осуществляется главным образом внутриклеточно макрофагами селезенки и печени.

При нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла, системы глутатиона разрушение эритроцитов связано с перекисным окислением мембраны и чаще всего происходит при воздействии окислителей (毒品), обычно в сосудистом русле. Иногда при этих ферментных нарушениях происходит внутриклеточное разрушение эритроцитов, неотличимое по клинической картине от гемолиза при анемиях, связанных с дефицитом ферментов гликолиза.

Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Клинические проявления гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза могут быть различными — от тяжелых до бессимптомных форм. В большинстве случаев по клиническим проявлениям невозможно отличить один ферментный дефицит от другого.

У большинства больных наблюдается нерезко выраженная гемолитическая анемия с постоянным снижением гемоглобина до 5,59—6,83 ммоль/л (90-110克/升) и периодическими гемолитическими кризами на этом фоне при инфекции или беременности. У некоторых больных содержание гемоглобина никогда не снижается и болезнь проявляется лишь небольшой иктеричностью склер. Значительно реже отмечается выраженная желтуха.

Селезенка увеличивается у большинства больных, иногда в значительной степени. Нормальные размеры селезенки не исключают наличия гемолитической анемии, связанной с нарушением активности ферментов. У некоторых больных увеличивается печень.

Единичные описанные случаи наследственного дефицита активности глюкозофосфатизомеразы, триозофосфатизомеразы сопровождались выраженной гемолитической анемией. При дефиците активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, 3-фосфоглицераткиназы течение гемолитической анемии обычно не тяжелое. При дефиците активности пируваткиназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы наряду с отсутствием клинических проявлений могут наблюдаться очень тяжелые формы ферментативного дефекта эритроцитов.

Возможно сочетание дефицита активности ферментов эритроцитов с другими наследственными поражениями, например с миастеническим синдромом, связанным с нарушением активности ферментов, участвующих в распаде гликогена мышц, с ихтиозом и др. При дефиците активности гексокиназы, триозофосфатизомеразы помимо анемии наблюдались лейко- 和血小板減少.

При дефиците активности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, редуктазы глутатиона чаще всего наблюдается острая гемолитическая анемия, 與服用藥物有關. Такой дефицит ферментов может обусловливать и клиническую картину постоянной гемолитической анемии, не отличающейся по своим проявлениям и гематологическим показателям от гемолитической анемии, связанной с дефицитом активности ферментов гликолиза. При этом наблюдаются желтушность, 脾腫大, постоянная умеренная анемия.

Характерной особенностью дефицита активности пиримидин-5-нуклеотидазы является резко выраженная базофильная пунктация эритроцитов при нетяжелой анемии. Селезенка незначительно увеличена.

Лабораторные показатели гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

血象 зависит от клинических проявлений заболевания. Содержание гемоглобина и эритроцитов может быть нормальным, иногда наблюдается выраженная анемия (Hb 2,48—3,72 ммоль/л, или 40—60 г/л). 顯色指數接近於, средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах приближается к норме.

Морфология эритроцитов может быть различной — от нерезко выраженного микросфероцитоза до макроцитоза. Часто обнаруживаются выраженный анизоцитоз, poikilocytosis人, полихромазия эритроцитов. При многих формах анемии определяется мишеневидность эритроцитов, иногда наблюдается их базофильная пунктация. При дефиците активности 3-фосфоглицерокиназы обнаруживаются эритроциты с волнистым краем и шиловидными выростами, 喬利消停, при дефиците активности пируваткиназы — разнородные эритроциты. Наиболее характерны макроциты, попалаются единичные микросфероциты, имеется склонность к уплощению клеток, иногда выявляются эритроциты с фестончатыми краями или в виде тутовой ягоды. При дефиците активности глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы отмечается выраженный макродитоз эритроцитов.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов у большинства больных нормальное. Лишь в редких случаях описывается сочетанный ферментативный дефект эритроцитов, 白細胞和血小板. СОЭ обычно нормальная.

Для всех форм гемолитической анемии, протекающей с постоянным гемолизом, характерно раздражение красного ростка костного мозга, та или иная степень повышения количества ретикулоцитов.

При трепанобиопсии в большинстве случаев выявляется гиперплазия костного мозга за счет увеличения количества эритрокариоцитов, уменьшение количества жирового (黃) 骨髓.

Осмотическая резистентность эритроцитов может быть различной даже при одном и том же дефекте эритроцитов.

Дифференциальная диагностика гемолитической анемии при дефиците ферментов гликолиза

Ранее придавалось значение тесту аутогемолиза. Предполагалось, что в случаях, когда глюкоза корригирует гемолиз in vitro, дефект ферментов гликолиза исключается тогда как в тех случаях, когда глюкоза эффекта не оказывает, дефицит активности пируваткиназы или других ферментов гликолиза очень вероятен. Однако исследования доказали относительную ценность этого метода. Результаты аутогемолиза зависят от степени его в данный конкретный момент, выраженности патологического процесса у данного больного и многих других факторов.

Среди лабораторных тестов, имеющих ориентировочное значение, но дающих возможность отграничить определенную группу заболеваний, следует отметить появление телец Гейнца после инкубации эритроцитов с β-ацстилфенилгидрозином. Тельца Гейнца легко образуются при нарушении активности ферментов пентозофосфатного цикла и системы глутатиона, а также при наличии некоторых форм нестабильного гемоглобина.

Клинические и гематологические проявления заболевания в какой-то мере зависят от уровня поражения, так как важен не только факт нарушения образования АТФ в результате того или иного дефекта, но и то, какой промежуточный продукт накапливается в зависимости от локализации наследственного ферментативного дефекта. Имеет значение и неоднородность ферментативного нарушения при одной и той же локализации дефекта. Так же как и при гемоглобинопатиях, разные замещения аминокислот в молекуле фермента эритроцитов могут обусловливать различные изменения функции фермента, отсюда и различия в клинических проявлениях заболевания.