拉帕替尼

當ATH:
L01XE07

藥理作用

的抗腫瘤劑, 可逆, 所述胞內酪氨酸激酶的選擇性抑製劑. 結合表皮生長因子受體 (表皮的 growth factor receptor – EGFR/ErbB1 и human epidermal growth factor receptor – HER2+/neu/ЕrbВ2+). Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1- и ЕrbВ2-рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 米).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и 5-фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях иммортализованных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, что показывает отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами HER2+/neu/ErbB2+.

Согласно результатам исследований лапатиниб является активным лекарственным препаратом, при его назначении в качестве монотерапии пациенткам с метастатическим раком молочной железы. 研究結果表明︰, что сочетанное применение лапатиниба с капецитабином при лечении пациенток с ЕrbВ2-позитивным распространенным раком молочной железы увеличивает время до прогрессии и достоверно и значимо снижает риск прогрессии заболевания.

Были выявлены тенденция к улучшению показателя выживаемости, и снижение риска летального исхода.

藥代動力學

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет примерно от 50 至 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 沒有 (範圍 0-1.5 沒有). Сmах достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

Cssmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) 微克/毫升, AUC – 36.2 (23.4-56) G×H /毫升.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи. Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. 增加了聯合自衛軍 3 和 4 時, Cmax приблизительно в 2.5 和 3 раза выше при приеме с пищей с низким или высоким содержанием жиров, 分別.

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (更多 99%) с альбумином и кислым альфа1-гликопротеином плазмы крови.

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3Aи CYP2C8. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19иCYP2D6.

T1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. 該平衡狀態後實現 6-7 суток приема, T1/2 в равновесном состоянии составляет 24 沒有.

В основном выводится кишечником – 平均 27% 在不變的形式, 減 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (7-9 在Child-Pugh分級分, N = 8) и тяжелых (>9 在Child-Pugh分級分, N = 4) 肝功能異常. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг увеличивается на 56% 和 85% 分別.

證詞

Распространенная и/или метастазирующая злокачественная опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2+)-受體, в составе сочетанной терапии с капецитабином, 病人, ранее получавших терапию, включавшую трастузумаб.

給藥方案

Лапатиниб применяют в комбинации с капецитабином.

Рекомедуемая доза лапатиниба составляет 1250 毫克 1 時間/, 日報. Лапатиниб принимают за 1 之前或之後小時 1 餐後2h.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, 即. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, 不應該.

Одновременно применяют капецитабин по специальной схеме.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 毫克/) и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы.

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита 3 степени или больше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Решение о прекращении применения или изменении дозы лапатиниба может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов соответствует 2 степени и более по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. При снижении уровня токсических эффектов снизился до 1 степени и менее лечение может быть возобновлено в дозе 1250 мг/ В случае повторного возникновения токсических эффектов дозу лапатиниба следует уменьшить до 1000 毫克/

副作用

Монотерапия лапатинибом

從消化系統: 常 – 厭食, 腹瀉 (которая может приводить к дегидратации), 噁心, 嘔吐; 有時 – giperʙiliruʙinemija, ALT升高, IS, 鹼性磷酸酶.

心血管系統: 常 – 在減少左心室射血分數 (90% – 對症). Разрешалось спонтанно у 60% пациентов после отмены препарата. Симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у 0.1% 病人 (呼吸困難, 心臟衰竭, 心悸).

呼吸系統: 有時 – интерстициальный легочный процесс/пневмонит.

皮膚病反應: 常 – 皮疹 (包括痤瘡).

從主體作為一個整體: 常 – 弱點.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

從消化系統: 常 – 消化不良.

皮膚病反應: 常 – 乾燥症.

Наблюдавшиеся с одинаковой частотой в группе лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

從消化系統: 常 – 口腔炎, 便秘, боли в абдоминальной области, giperʙiliruʙinemija.

皮膚病反應: 常 – 掌蹠eritrodizesteziya.

從主體作為一個整體: 常 – mukozit.

在肌肉骨骼系統的一部分: 常 – боли в спине и конечностях.

CNS: 常 – 失眠; 常 – 頭痛.

禁忌

懷孕, 哺乳期 (哺乳), повышенная чувствительность к лапатинибу.

注意事項

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, 化療的經驗.

С осторожностью следует применять при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью).

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения капецитабина при сочетанном применении с лапатинибом.

Перед началом лечения необходимо оценить уровень фракции выброса левого желудочка. Во время лечения следует контролировать уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить снижения данного показателя ниже допустимых значений. Лечение лапатинибом следует прекратить в случае снижения фракции выброса до 3 степени или более, или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 недели в меньшей дозе (1000 мг/ и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Постоянное снижение фракции выброса левого желудочка в течение 9 週的治療, 平時, ограничивает длительность проводимой терапии.

В период лечения пациенты должны находиться под наблюдением для выявления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса/пневмонита.

При первых симптомах диареи рекомендуется назначение противодиарейных препаратов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (PO /中), приостановление приема лапатиниба или его отмена.

開始治療之前, 然後每月, либо по клиническим показаниям следует контролировать показатели функции печени (轉氨酶活動, 鹼性磷酸酶, содержание билирубина). При тяжелом нарушении функции печени лечение лапатинибом следует прекратить, повторное лечение не проводят. Известны случаи гепатотоксичности при назначении ингибиторов тирозинкиназы. У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Опыта применения препарата у детей нет

Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности лапатиниба в зависимости от возраста (老年患者).

對影響的能力來驅動車輛和管理機制

Механизм действия лапатиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. 然而, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующих быстроты реакции.

藥物相互作用

Ингибиторы или индукторы CYP3A могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и известных ингибиторов CYP3A (例如：, 酮康唑, 伊曲康唑, 柚汁) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения пациенту сильного ингибитора CYP3A4 необходимо уменьшить дозу лапатиниба до 500 毫克/, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. 但, в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор CYP3A4. После отмены сильного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов CYP3A4 (例如：, 利福平, 卡馬西平, 苯妥英鈉) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/ до 4500 мг/ Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих сильный индуктор CYP3A4. После отмены сильного индуктора, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами этих ферментов. Лапатиниб является субстратом для транспортных белков гликопротеин P и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять действие и/или распределение лапатиниба.

這不排除, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеина P (例如：, digoksina), BCRP (例如：, топотекана) и ОАТР1В1 (例如：, 羅蘇伐他汀).