伊馬替尼

當ATH:
L01XX28

特點.

的抗腫瘤劑, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом 髓性白血病.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, 甲醇和乙醇; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. 分子量 589,7.

藥理作用.
抗腫瘤.

應用.

慢性粒細胞白血病 (blastnыy危機, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

年齡 18 歲月 (安全性和有效性尚未確定).

可以給孕婦僅當, 如果治療的益處大於潛在的風險對胎兒 (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

分類行動導致美國FDA - 丁. (有一種藥物產生不利影響的人類胎兒的風險的證據, 在研究或實踐中獲得的, 然而，潛在的好處, 與藥物有關的懷孕, 可以證明其使用, 儘管可能出現的風險, 如果藥物是需要在威脅生命的情況或嚴重的疾病, 當安全劑不應使用或者是無效的。)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 毫克/天, 根據體表面積). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (大約 1/2 МРДЧ — 800 毫克/天, 根據體表面積) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. 在上述劑量 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 毫克/公斤 (大約 1/3 МРДЧ — 800 毫克/天) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 個月. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

在動物實驗中顯示, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. 所以, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 倍, 比血漿. 既定, что примерно 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, 平等 30% материнской дозы, 根據體表面積. 未知, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, 在 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

最常見的副作用, связанными с терапией иматинибом, были отеки, 噁心和嘔吐, 肌痛和肌肉痙攣, 腹瀉, 皮疹. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. 副作用, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, 腹水, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 毫克/天), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

下表顯示的不良影響, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

副作用, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* 其他影響, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, 腹水, 肺水腫, 心包積液, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

血液學毒性. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) 劑量 (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, чем у других пациентов. Частота нейтропении 3–4 степени (3 程度: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/升, 4 程度: число нейтрофилов <0,5·10⁹/升) 血小板減少和 (3 程度: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/升, 4 程度: 血小板數 <10·10⁹/升) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 至 3 нед и от 3 至 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 太陽). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% 病人. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. 不利影響, наблюдавшиеся у 39 孩子們, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, 頭痛, 噁心, 畏寒, 嘔吐, 皮疹, 疲勞. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

合作.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, 包括. 辛伐他汀, 環孢素, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

Izofermenta CYP3A4 抑制劑 (包括. 酮康唑, 伊曲康唑, 紅黴素, 克拉黴素) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. 顯示, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_最大 и AUC увеличивались на 26 和 40% 分別. ИндукторыизоферментаCYP3A4 (包括. 苯妥英鈉, 地塞米松, 卡馬西平, 利福平, 苯巴比妥) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

研究 體外 演出, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, 應謹慎行事.

體外 иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (ķ_(I)=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, 應謹慎行事.

過量.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (嚴重性 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (嚴重性 2), повышении уровня билирубина (嚴重性 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 毫克 6 天. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 太陽. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 毫克, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 毫克/天 6 天. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

計量和管理.

裡面 (而吃, 採用了全玻璃水), 1 一天一次.

成人, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 毫克, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 毫克. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 毫克/天, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 毫克/天 (由 400 毫克 2 一天一次). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/升, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/升, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/升), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 毫克/天); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 毫克/天. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 毫克/天) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 毫克; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 太陽, дозу уменьшают до 300 毫克; если цитопения продолжается до 4 太陽, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/升, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/升), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 毫克/天.

如果肝功能異常 (увеличение концентрации билирубина в 3 折疊與正常上限相比, активности печеночных трансаминаз — в 5 與正常上限相比倍) 應停止治療, пока значения показателей не снизятся до <1,5 和 <2,5 分別. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 至 300 мг и с 600 至 400 毫克.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (毫克/米²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 和 600 毫克).

注意事項.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, 具有這種治療的經驗.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (厘米. 副作用). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. 患者年齡 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

出血. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 嚴重性.

血液學毒性. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, 中性粒細胞減少, 血小板減少. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 每一次 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (厘米. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. 應當理解, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. 所以, у собак, получавших ЛС в течение 2 太陽, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 太陽; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (厘米. “用法用量”).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.