伊馬替尼
當ATH:
L01XX28
特點.
的抗腫瘤劑, 蛋白酪氨酸激酶抑製劑 (Bcr-Abl酪氨酸激酶) — 酶異常, 由慢性病中的費城染色體產生 髓性白血病.
甲磺酸伊馬替尼是一種白色或幾乎白色、帶有褐色或淡黃色的結晶粉末。. 溶於pH≤5.5的緩沖水溶液; 極微溶於或不溶於中性/鹼性水溶液. 在非水溶劑中的溶解度從無限製到在二甲亞砜中非常微不足道不等, 甲醇和乙醇; 不溶於正辛醇, 丙酮和乙腈. 分子量 589,7.
藥理作用.
抗腫瘤.
應用.
慢性粒細胞白血病 (blastnыy危機, 急性期和慢性期) 如果先前的干擾素α治療失敗.
年齡 18 歲月 (安全性和有效性尚未確定).
可以給孕婦僅當, 如果治療的益處大於潛在的風險對胎兒 (孕婦的足夠且控制良好的研究沒有進行). 如果在懷孕期間或計劃懷孕期間使用，必須警告患者對胎兒的潛在風險。. 有生育能力的女性在治療期間必須採取有效的避孕措施。.
分類行動導致美國FDA - 丁. (有一種藥物產生不利影響的人類胎兒的風險的證據, 在研究或實踐中獲得的, 然而，潛在的好處, 與藥物有關的懷孕, 可以證明其使用, 儘管可能出現的風險, 如果藥物是需要在威脅生命的情況或嚴重的疾病, 當安全劑不應使用或者是無效的。)
甲磺酸伊馬替尼在劑量≥100 mg/kg時對大鼠具有致畸作用 (大約相當於最大臨床劑量 800 毫克/天, 根據體表面積). 致畸作用包括以下內容: 腦外畸形或腦膨出, 額骨缺失/減少以及頂骨缺失. 雌性大鼠劑量≥45 mg/kg (大約 1/2 MRDCH- 800 毫克/天, 根據體表面積) 還觀察到顯著的植入後損失 (或胎兒早期吸收, 或死產), 無法生育的幼崽的出生, 幼崽早逝, 出生後0-4天內. 在上述劑量 100 所有動物均記錄到毫克/千克胎兒損失, 而隨著劑量 <30 毫克/公斤 (大約 1/3 MRDCH- 800 毫克/天) 他們沒有被觀察到.
雌性和雄性大鼠暴露於甲磺酸伊馬替尼，劑量為 45 胎兒發育期間mg/kg, 從懷孕第6天到哺乳期結束. 然後這些動物沒有接受伊馬替尼大約 2 個月. 這些老鼠在出生時體重減輕，直到觀察結束. 儘管在動物中沒有觀察到生育問題, 這些雄性和雌性交配後觀察到胎兒損失.
在動物實驗中顯示, 甲磺酸伊馬替尼及其代謝物進入大鼠母乳. 所以, 當以一定劑量給予哺乳期雌性大鼠時 100 mg/kg 伊馬替尼及其代謝物大量排泄至母乳中. 牛奶中的濃度約為 3 倍, 比血漿. 既定, 該怎麼辦 1,5% 母體劑量排泄到乳汁中, 相當於嬰兒劑量, 平等 30% 母體劑量, 根據體表面積. 未知, 甲磺酸伊馬替尼和/或其代謝物是否排泄到女性母乳中. 然而，考慮到藥物進入體內後可能會對兒童產生潛在的嚴重不良反應, 哺乳期母親不應服用甲磺酸伊馬替尼.
在慢性粒細胞白血病患者中，大多數副作用是輕度至中度。. 然而，由於出現不良反應而停用甲磺酸伊馬替尼, 與服用藥物有關, 舉行於 4% 疾病慢性期患者, 在 5% 患者處於急性期和 5% 爆炸危象患者.
最常見的副作用, 與伊馬替尼治療相關, 有腫脹, 噁心和嘔吐, 肌痛和肌肉痙攣, 腹瀉, 皮疹. 周圍水腫主要發生在眶週區域和下肢, 他們通過利尿療法或減少甲磺酸伊馬替尼的劑量得到解決. 觀察到嚴重外周水腫的頻率為 0.9-6%. 副作用, 與液體瀦留有關, 包括胸腔積液, 腹水, 肺水腫和體重快速增加，伴或不伴外周水腫, 呈劑量依賴性, 在爆炸危機和急性期的研究中更常注意到 (在這些研究中的患者中，劑量為 600 毫克/天), 以及老年患者. 這些不良反應通常也會在停藥後消失。, 服用利尿劑時. 然而，在某些情況下，這些並發症可能很嚴重或危及生命. 一名出現爆炸危象並出現胸腔積液的患者記錄了 1 例死亡病例, 充血性心力衰竭和腎衰竭.
下表顯示的不良影響, 在患者臨床試驗中指出, 接受甲磺酸伊馬替尼治療, 並在 ≥10% 的患者中觀察到.
副作用, 在慢性淋巴細胞白血病患者的臨床試驗中觀察到
副作用 | 骨髓急變危機 (n=260) | 惡化期 (n=235) | 慢性期, 干擾素治療失敗 (人數=532) | |||
任何嚴重程度 (%) | 3/4 嚴重性 (%) | 任何嚴重程度 (%) | 3/4 嚴重性 (%) | 任何嚴重程度 (%) | 3/4 嚴重性 (%) | |
| 體液瀦留 | 72 | 11 | 76 | 6 | 69 | 4 |
| – 外週水腫 | 66 | 6 | 74 | 3 | 67 | 2 |
| – 其他影響, 與液體瀦留相關* | 22 | 6 | 15 | 4 | 7 | 2 |
噁心 | 71 | 5 | 73 | 5 | 63 | 3 |
| 肌肉痙攣 | 28 | 1 | 47 | 0,4 | 62 | 2 |
| 嘔吐 | 54 | 4 | 58 | 3 | 36 | 2 |
腹瀉 | 43 | 4 | 57 | 5 | 48 | 3 |
出血 | 53 | 19 | 49 | 11 | 30 | 2 |
| – 中樞神經系統出血 | 9 | 7 | 3 | 3 | 2 | 1 |
| – 胃腸道出血 | 8 | 4 | 6 | 5 | 2 | 0,4 |
| 肌肉骨骼疼痛 | 42 | 9 | 49 | 9 | 38 | 2 |
疲勞 | 30 | 4 | 46 | 4 | 48 | 1 |
| 皮疹 | 36 | 5 | 47 | 5 | 47 | 3 |
| Fervescence | 41 | 7 | 41 | 8 | 21 | 2 |
關節痛 | 25 | 5 | 34 | 6 | 40 | 1 |
| 頭痛 | 27 | 5 | 32 | 2 | 36 | 0,6 |
| 腹痛 | 30 | 6 | 33 | 4 | 32 | 1 |
| 體重增加 | 5 | 1 | 17 | 5 | 32 | 7 |
咳嗽 | 14 | 0,8 | 27 | 0,9 | 20 | 0 |
消化不良 | 12 | 0 | 22 | 0 | 27 | 0 |
肌痛 | 9 | 0 | 24 | 2 | 27 | 0,2 |
鼻咽炎 | 10 | 0 | 17 | 0 | 22 | 0,2 |
乏力 | 18 | 5 | 21 | 5 | 15 | 0,2 |
呼吸困難 | 15 | 4 | 21 | 7 | 12 | 0,9 |
| 上呼吸道感染 | 3 | 0 | 12 | 0,4 | 19 | 0 |
厭食症 | 14 | 2 | 17 | 2 | 7 | 0 |
| 盜汗 | 13 | 0,8 | 17 | 1 | 14 | 0,2 |
便秘 | 16 | 2 | 16 | 0,9 | 9 | 0,4 |
頭暈 | 12 | 0,4 | 13 | 0 | 16 | 0,2 |
咽炎 | 10 | 0 | 12 | 0 | 15 | 0 |
失眠 | 10 | 0 | 14 | 0 | 14 | 0,2 |
癢 | 8 | 1 | 14 | 0,9 | 14 | 0,8 |
低鉀血症 | 13 | 4 | 9 | 2 | 6 | 0,8 |
肺炎 | 13 | 7 | 10 | 7 | 4 | 1 |
報警 | 8 | 0,8 | 12 | 0 | 8 | 0,4 |
Gepatotoksichnostь | 10 | 5 | 12 | 6 | 6 | 3 |
畏寒 | 10 | 0 | 12 | 0,4 | 10 | 0 |
| 胸痛 | 7 | 2 | 10 | 0,4 | 11 | 0,8 |
流感 | 0,8 | 0,4 | 6 | 0 | 11 | 0,2 |
鼻竇炎 | 4 | 0,4 | 11 | 0,4 | 9 | 0,4 |
* 其他影響, 與液體瀦留有關, 包括胸腔積液, 腹水, 肺水腫, 心包積液, 皮下組織廣泛腫脹 (阿納薩爾卡), 水腫加重, 非特異性液體瀦留
血液學毒性. 血細胞減少症, 所有研究中均一致觀察到中性粒細胞減少症和血小板減少症, 頻率更高 - 當處方高時 (≥750毫克) 劑量 (第一階段研究). 然而，CML 患者血細胞減少的發展也取決於疾病的階段. 在新診斷的 CML 患者中，觀察到血細胞減少的頻率較低, 比其他患者. 3-4 級中性粒細胞減少症的頻率 (3 程度: 中性粒細胞計數≥0.5–1.0·109/升, 4 程度: 中性粒細胞計數 <0,5·109/升) 血小板減少和 (3 程度: 血小板計數≥10–50·109/升, 4 程度: 血小板數 <10·109/升) 與 CML 慢性期相比，急變期和惡化期的發生率高 2-3 倍. 中性粒細胞減少症和血小板減少症發作的中位持續時間範圍為 2 至 3 太陽和從 3 至 4 相應的周數. 減少劑量, 或暫時停止治療導致血液毒性表現減少.
Gepatotoksichnostь. 3-6% 的病例觀察到轉氨酶或膽紅素水平顯著升高，通常通過減少劑量或暫時停止治療來控制 (此類發作的中位持續時間約為 1 太陽). 由於肝功能實驗室參數的變化小於 1% 病人. 然而，記錄了 1 例死亡病例 - 一名患者處於急性期, 定期服用撲熱息痛退燒, 死於急性肝功能衰竭.
對兒童的副作用. 不利影響, 觀察到 39 孩子們, 接受甲磺酸伊馬替尼治療, 與成年患者的記錄相似, 除了肌肉骨骼疼痛, 觀察頻率較低 (20,5%); 也沒有註意到外周水腫.
其他患者群體的副作用. ≥65歲的患者, 不良反應的頻率和嚴重程度沒有差異, 除了水腫, 更經常觀察到. 中性粒細胞減少症在女性中更為常見, 以及周圍水腫, 頭痛, 噁心, 畏寒, 嘔吐, 皮疹, 疲勞. 沒有發現種族差異, 但樣本很小.
合作.
伊馬替尼增加 CYP3A4 同工酶底物的濃度 (包括三唑並苯二氮卓類藥物, 二氫吡啶BCP, 一些 HMG-CoA 還原酶抑製劑, 包括. 辛伐他汀, 環孢素, pimozid), CYP2C9 (華法林及其他), CYP2D6, CYP3A5.
Izofermenta CYP3A4 抑制劑 (包括. 酮康唑, 伊曲康唑, 紅黴素, 克拉黴素) 增加伊馬替尼的血漿濃度. 顯示, 在健康志願者中，當同時服用伊馬替尼和單劑量酮康唑時，C 值最大 AUC 增加 26 和 40% 分別. ИндукторыизоферментаCYP3A4 (包括. 苯妥英鈉, 地塞米松, 卡馬西平, 利福平, 苯巴比妥) 降低伊馬替尼的血漿濃度.
研究 體外 演出, 伊馬替尼在相同濃度下抑制細胞色素 P450 同工酶 CYP2D6 的活性, 其中它對 CYP3A4 活性有影響. 在這方面，與伊馬替尼一起使用時可能會增加 CYP2D6 底物藥物的全身暴露; 沒有進行專門研究, 應謹慎行事.
體外 伊馬替尼抑制對乙酰氨基酚的 O-葡萄醣醛酸化 (ķ(I)=58.5μM) 在治療水平. 與伊馬替尼同時使用時，撲熱息痛的全身暴露可能會增加。; 沒有進行專門研究, 應謹慎行事.
過量.
以上述劑量使用伊馬替尼的經驗 800 毫克限量. 如果服用過量，有必要監測患者並提供適當的對症治療。.
據報導血清肌酐水平升高 (嚴重性 1), 出現腹水和肝轉氨酶水平升高 (嚴重性 2), 膽紅素水平升高 (嚴重性 3) 患有髓系母細胞危象的患者, 接受一定劑量的伊馬替尼 1200 毫克 6 天. 治療暫時停止，所有這些指標都在時間內完全恢復到基線值 1 太陽. 以每日劑量恢復治療 400 毫克, 然而，沒有觀察到這些指標反復增加.
還有報告稱服用一定劑量的伊馬替尼後會出現嚴重的肌肉痙攣 1600 毫克/天 6 天. 暫時停止伊馬替尼治療後，癲癇發作停止.
計量和管理.
裡面 (而吃, 採用了全玻璃水), 1 一天一次.
成人, 緩解期推薦每日劑量 - 400 毫克, 在急性期和爆炸危機期間 - 600 毫克. 隨著病情的進展, 期間血液學效果不足 3 治療數月並且沒有嚴重副作用，可以增加劑量: 緩解期 - 直到 600 毫克/天, 在急性階段和爆炸危機期間 - 最多 800 毫克/天 (由 400 毫克 2 一天一次). 治療是長期的, 為了實現並維持臨床和血液學緩解.
如果出現中性粒細胞減少症和血小板減少症，治療策略取決於疾病的階段. 緩解期，中性粒細胞數量減少至 1.0 109/升, 血小板 - 最多 50 109/l 停止治療直至指標正常 (中性粒細胞 - 不少於 1.5 109/升, 血小板 - 不少於 75 109/升), 然後像以前一樣恢復治療 (400 毫克/天); 如果指標再次下降到允許值以下, 休息後恢復治療 (恢復血細胞計數所必需的) 減少劑量 - 300 毫克/天. 爆炸危機期間和急性階段 (劑量方案- 600 毫克/天) 如果中性粒細胞數量減少少於 0.5 109/l 和/或血小板計數 - 小於 10 109/l 治療停止. 為了區分原因, 引起血細胞減少, 進行骨髓活檢; 如果血細胞減少與白血病無關, 甲磺酸伊馬替尼的劑量減少至 400 毫克; 如果血細胞減少在隨後的過程中持續存在 2 太陽, 劑量減少至 300 毫克; 如果血細胞減少持續到 4 太陽, 停止治療直至血細胞計數恢復 (中性粒細胞 - 不低於 1.0 109/升, 血小板 - 不低於 20.0 109/升), 然後以減少的劑量恢復 - 300 毫克/天.
如果肝功能異常 (膽紅素濃度增加 3 折疊與正常上限相比, 肝臟轉氨酶活性 - 中 5 與正常上限相比倍) 應停止治療, 直至指標值降至 <1,5 和 <2,5 分別. 在這種情況下，恢復治療, 減少劑量 400 至 300 毫克和秒 600 至 400 毫克.
兒童劑量計算基於體表面積 (毫克/米2). 兒童每日總劑量不應超過成人等效劑量 (400 和 600 毫克).
注意事項.
僅可在腫瘤學家或血液學家的監督下使用, 具有這種治療的經驗.
液體瀦留和腫脹. 甲磺酸伊馬替尼經常引起體內腫脹和液體瀦留 (厘米. 副作用). 因此，應定期監測患者的體重和體液瀦留體徵/症狀。. 如果體重突然增加，必須仔細調查原因並採取適當的治療。. 患者年齡 65 年，發生水腫的可能性增加，胸腔和心包積液的風險增加, 肺水腫. 嚴重的淺表水腫 0,9% 新診斷的 CML 患者病例, 接受甲磺酸伊馬替尼治療, 2-6% 的其他成年患者, 誰正在接受甲磺酸伊馬替尼治療. 減少劑量並服用利尿劑或停藥後水腫消失.
出血. 臨床試驗中 0,7% 新診斷的 CML 患者出現出血 3/4 嚴重性.
血液學毒性. 甲磺酸伊馬替尼治療與貧血相關, 中性粒細胞減少, 血小板減少. 治療期間，第一個月需要每週監測外周血圖, 1 每一次 2 第二個月期間的幾週以及此後每 2-3 個月一次. 在 CML 中，發生血細胞減少的風險取決於疾病的階段 - 在急變期和惡化階段增加.
Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, 有時發音, 甲磺酸伊馬替尼治療期間觀察到 (厘米. “副作用”). 開始治療前避免發生肝衰竭, 應每月監測肝功能或治療期間是否出現臨床症狀。 (肝臟轉氨酶和鹼性磷酸酶的活性, 血液中膽紅素含量). 對於肝衰竭患者，應仔細監測藥物的血漿濃度以避免中毒。.
長期毒性. 應當理解, 長期使用甲磺酸伊馬替尼治療存在潛在的毒性風險, 尤其是關於肝臟和腎臟, 以及機會性感染 (由於免疫抑制), 因為這些影響已在動物身上被發現. 所以, 在狗身上, 期間接受藥物治療 2 太陽, 觀察到嚴重的肝毒性, 表現為肝酶水平升高, 肝細胞壞死, 膽管壞死或增生. 已在猴子中發現腎毒性, 期間接受藥物治療 2 太陽; 表現為腎小管局部礦化和擴張以及腎病. 其中一些動物的血液尿素氮和肌酐升高. 實驗動物研究發現，長期使用伊馬替尼會增加機會性感染的發生率。. 在一項針對猴子的為期 39 週的研究中，伊馬替尼有效抑制了這些動物的瘧疾感染。. 在動物中觀察到淋巴細胞減少症 (就像人一樣).
如果出現嚴重的非血液並發症 (例如肝毒性或液體瀦留) 有必要停止服藥直至這些副作用消失 (厘米. “用法用量”).
伊馬替尼可能會引起胃腸道刺激, 因此，建議與食物和一整杯水一起服用。.
