氟伐他汀

當ATH:
C10AA04

特點.

氟伐他汀 (鈉鹽) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, 水溶性, 乙醇和甲醇. 分子量 433,46.

藥理 行動.
Gipoholesterinemicescoe.

應用.

Поданным醫生案頭參考 (2009), флувастатин натрия показан взрослым (前輩 18 歲月):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, 甘油三酯, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

детям и подросткам:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (包括. ранняя ИБС у родственников);

禁忌.

過敏症, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, 懷孕, 哺乳.

限制.

年齡 10 歲月 (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

妊娠和哺乳.

禁忌在懷孕. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, 也許, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 毫克/千克/天. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 毫克/公斤, которая была токсической для самки-матери.

科研, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 和 24 毫克/千克/天, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. 除了, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 和 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 要么 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 產後天.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, 治療應停藥, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

分類行動導致美國FDA - X. (動物試驗或臨床試驗揭示了違反胎兒和/或存在的不利影響的人類胎兒的風險的證據, 在研究或實踐中獲得的; 風險, 在妊娠藥物的使用相關, 比潛在的好處越大。)

在哺乳期禁忌 (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

副作用.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) 病人, получавших флувастатин натрия в виде капсул, 因副作用中斷治療 (продолжительность лечения — от 1 至 36 個月以上, среднее значение — 16 個月). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) 病人, 安慰劑. 副作用的嚴重程度為輕度至中度。.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) 病人, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 毫克, 因副作用中斷治療 (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (膠囊, 緩釋片), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

表

副作用, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 和 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 毫克

NA – 無可用數據

以下是在副作用, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: 肌肉痙攣, 肌痛, 肌病, raʙdomioliz, 關節痛.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, 貝爾麻痺), 震, 頭暈, 眩暈, 記憶力減退, 感覺異常, perifericheskaya神經病, периферический паралич, 精神錯亂, 報警, 失眠, 蕭條.

過敏反應: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: 過敏性反應, 血管性水腫, волчаночно-подобный синдром; 風濕性多肌痛, 血管炎, 紫癜, 血小板減少, 白細胞減少症, gemoliticheskaya貧血, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, 關節炎, 關節痛, 麻疹, 乏力, 光敏性, 發燒, 畏寒, 沖洗, 全身乏力, 呼吸困難, 中毒性表皮壞死松解症, 多形性紅斑 (包括Stevens-Johnson綜合徵).

胃腸道: 胰腺炎, 肝炎 (включая хронический активный гепатит), 膽汁淤積性黃疸, жировые изменения в печени и редко — цирроз, 暴發性肝壞死, gepatoma; 厭食, 嘔吐.

Дерматологические: 脫髮, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, 變色, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

生殖: 男性乳房發育症, 性慾減退, 勃起功能障礙.

Офтальмологические: 白內障的進展 (白內障), 眼肌麻痺.

Отклонения лабораторных показателей: 轉氨酶升高, 鹼性磷酸酶, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; 甲狀腺疾病.

最常見的副作用, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

合作.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (厘米. 和“安全注意事項”).

研究 體外 演出, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

研究 體內 演出, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% иÇ_最大 на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, 相比於單一療法使用這些藥物的.

氟伐他汀 (20 毫克/天) 腎移植沒有變化同時與環孢菌素應用的患者血漿, 位於標準環孢菌素治療的模式. 氟伐他汀AUC增加 1,9 時, C_最大 - 在 1,3 次與對照相比.

在交叉研究，涉及 18 病人, 長期接受地高辛, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_最大 上 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

紅黴素 (однократная доза 500 毫克) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 毫克/天).

Совместное применение флувастатина (40 毫克) и итраконазола (100 毫克/天 4 天) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 毫克 2 一天一次) или гемфиброзила (600 毫克 2 一天一次) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) 增加Ç_最大 氟伐他汀 (40 毫克) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_最大 фенитоина на 5% инаAUC 20%. 病人, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 毫克) 增加Ç_最大 и AUC диклофенака на 60 和 25% 分別.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 毫克/天) и толбутамида (1 G) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 毫克 2 每天兩次 14 天) вызывало повышение C_最大, AUC и T_1/2 глибенкламида на 50, 69 和 121% 分別. 格列本脲 (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_最大 и AUC флувастатина на 44 和 51% 分別. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. 然而，患者, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 毫克 2 一天一次.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_最大 (43, 70 和 50% 分別) иAUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_最大 (59%) иAUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах 體外 по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 毫克) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 毫克/天 8 天), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. 因此，患者, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

過量.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 毫克 (在膠囊劑的形式), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 毫克 2 太陽. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, GOLD).

治療: 對症, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. 它是目前未知, 這是氟伐他汀及其代謝產物透析.

計量和管理.

裡面, 不管飯. 病人, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 毫克 (1 帽。) 要么 80 毫克 (1 tabl.p.o.retard) 1 раз в сутки вечером или 80 毫克 2 入場 (капсулы по 40 毫克 2 一天一次). 病人, 誰需要降低低密度脂蛋白膽固醇上升 <25%, 初始劑量是 20 毫克. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. 之後的最大降低LDL膽固醇 (通過觀察 4 週的治療) 週期性地確定脂質水平和調整氟伐他汀的劑量. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

為孩子: 推薦起始劑量 20 毫克.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

注意事項.

治療前, 通過 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 毫克 (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

注意事項.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, 腎病綜合徵, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (總膽固醇, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 毫克/升 (<4,5 毫摩爾/升) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 毫克/升 (>4,5 毫摩爾/升) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 太陽, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, 至少, 通過 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

不推薦聯合給藥與HMG-CoA還原酶其它抑製劑.