氟伐他汀

當ATH:
C10AA04

特點.

氟伐他汀 (鈉鹽) - 白色至微黃色吸濕性粉末, 水溶性, 乙醇和甲醇. 分子量 433,46.

藥理 行動.
Gipoholesterinemicescoe.

應用.

Поданным醫生案頭參考 (2009), 氟伐他汀鈉適用於成人 (前輩 18 歲月):

– 降低總膽固醇水平升高, 低密度脂蛋白膽固醇, 甘油三酯, 原發性高膽固醇血症和高脂血症患者的載脂蛋白 B 和高密度脂蛋白膽固醇水平升高 (根據 Fredrickson 分類的 IIA 型和 IIB 型), 對飲食療法和其他非藥物方法沒有足夠反應的人;

– 減緩冠狀動脈疾病患者冠狀動脈粥樣硬化的進展 (作為治療策略的一部分, 旨在降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平).

– 用于冠狀動脈疾病患者經皮球囊血管成形術後嚴重心血管並發症的二級預防;

兒童和青少年:

– 與飲食療法相結合以降低總膽固醇水平, 低密度脂蛋白膽固醇, 男孩和女孩的載脂蛋白 B (至少通過 1 第一次月經後一年) 10-16歲雜合子家族性高膽固醇血症, 對飲食療法沒有充分反應的人, 基線 LDL 水平≥190 mg/dL 或基線 LDL 水平≥160 mg/dL 且存在一種或多種心血管危險因素 (包括. 親屬有早期缺血性心髒病);

禁忌.

過敏症, 活動性肝病或不明原因的肝轉氨酶血清濃度持續升高, 懷孕, 哺乳.

限制.

年齡 10 歲月 (使用的安全性和有效性尚未確定).

妊娠和哺乳.

禁忌在懷孕. 尚無關於孕婦使用氟伐他汀鈉的研究數據。. 然而，很少有先天性異常的報導, 伴隨產前接觸其他 HMG-CoA 還原酶抑製劑.

由於 HMG-CoA 還原酶抑製劑可減少膽固醇合成並, 也許, 從膽固醇合成其他生物活性化合物 (是胚胎髮育的重要組成部分), 包括類固醇合成和細胞膜形成, 當給孕婦服用時，它們可能會導致胚胎髮育問題.

氟伐他汀鈉在一定劑量下引起大鼠後代骨骼發育延遲 12 mg/kg/天以及在兔子後代中的劑量 10 毫克/千克/天. 在一定劑量的大鼠後代中觀察到胸椎移位 36 毫克/公斤, 這對雌性母親有毒.

科研, 雌性大鼠在妊娠晚期接受劑量 12 和 24 毫克/千克/天, 分娩期間的孕產婦死亡率, 在接近分娩的時期和產後時期. 除了, 曾有宮內及新生兒死亡病例. 劑量對子宮或胎兒的影響 2 毫克/公斤/天 未檢出. 第二劑研究 2, 6, 12 和 24 毫克/公斤/天表明，在劑量為 6 毫克/公斤及以上. 此外，還研究了劑量的影響 12 要么 24 毫克/公斤/天，同時補充/不補充甲羥戊酸, HMG-CoA 還原酶參與下膽固醇生物合成所必需的. 同時使用甲羥戊酸完全預防了孕產婦和新生兒死亡率, 但在一定劑量下並不能阻止幼犬體重的下降 24 出生當天及出生後的mg/kg 7 產後天.

對於育齡婦女，僅在以下情況下才開具氟伐他汀：, 如果懷孕的可能性不大並且他們是否被告知胎兒的潛在風險. 如果在使用該組藥物治療期間發生懷孕, 治療應停藥, 並告知患者對胎兒的潛在風險.

分類行動導致美國FDA - X. (動物試驗或臨床試驗揭示了違反胎兒和/或存在的不利影響的人類胎兒的風險的證據, 在研究或實踐中獲得的; 風險, 在妊娠藥物的使用相關, 比潛在的好處越大。)

在哺乳期禁忌 (臨床前研究顯示, 母乳中存在氟伐他汀, 牛奶和血漿中氟伐他汀的比例 2:1).

副作用.

在所有臨床研究中 1% (32/2969) 病人, 服用氟伐他汀鈉膠囊, 因副作用中斷治療 (治療持續時間 - 從 1 至 36 個月以上, 平均值 - 16 個月). 在一項對照研究中，副作用發生在 0,8% (32/4051) 與氟伐他汀治療相比，每年的患者數 1,1% (4/355) 病人, 安慰劑. 副作用的嚴重程度為輕度至中度。.

在對照臨床研究中 3,9% (36/912) 病人, 服用氟伐他汀緩釋片 80 毫克, 因副作用中斷治療 (理由不成立).

該表顯示了臨床上顯著的副作用, 服用氟伐他汀時觀察到 (膠囊, 緩釋片), 在對照研究中，頻率超過 2%, 不考慮他們的理由.

表

副作用, 在服用氟伐他汀的患者中觀察到

副作用	氟伐他汀膠囊* (N=2326),%	安慰劑 (N=960), %	氟伐他汀緩釋片** (N=912), %
肌肉骨骼系統
肌痛	5,0	4,5	3,8
關節炎	2,1	2,0	1,3
關節病	那	那	3,2
呼吸系統
鼻竇炎	2,6	1,9	3,5
支氣管炎	1,8	1,0	2,6
胃腸系統
消化不良	7,9	3,2	3,5
腹瀉	4,9	4,2	3,3
腹痛	4,9	3,8	3,7
噁心	3,2	2,0	2,5
脹氣	2,6	2,5	1,4
CNS
頭暈	2,2	2,5	1,9
精神錯亂
失眠	2,7	1,4	0,8
泌尿生殖系統
尿路感染	1,6	1,1	2,7
其他
頭痛	8,9	7,8	4,7
流感樣症狀	5,1	5,7	7,1
創傷	5,1	4,8	4,2
疲勞	2,7	2,3	1,6
過敏	2,3	2,2	1,0

* 服用膠囊時的對照研究 (20 和 40 每日毫克或 40 毫克，每日兩次)

** 服用緩釋片時的對照研究 80 毫克

那 – 無可用數據

以下是在副作用, 服用此類藥物時觀察到的. 並非下面列出的所有影響都必然與氟伐他汀鈉治療相關.

肌肉骨骼: 肌肉痙攣, 肌痛, 肌病, raʙdomioliz, 關節痛.

神經和精神方面: 某些腦神經功能障礙 (包括口味的改變, 眼外肌功能障礙, 貝爾麻痺), 震, 頭暈, 眩暈, 記憶力減退, 感覺異常, perifericheskaya神經病, 周圍麻痺, 精神錯亂, 報警, 失眠, 蕭條.

過敏反應: 真正的過敏綜合症很少有報導, 包括以下一種或多種表現: 過敏性反應, 血管性水腫, 狼瘡樣綜合徵; 風濕性多肌痛, 血管炎, 紫癜, 血小板減少, 白細胞減少症, gemoliticheskaya貧血, 紅細胞沉降率增加, eozinofilija, 關節炎, 關節痛, 麻疹, 乏力, 光敏性, 發燒, 畏寒, 沖洗, 全身乏力, 呼吸困難, 中毒性表皮壞死松解症, 多形性紅斑 (包括Stevens-Johnson綜合徵).

胃腸道: 胰腺炎, 肝炎 (包括慢性活動性肝炎), 膽汁淤積性黃疸, 肝臟脂肪變化，罕見肝硬化, 暴發性肝壞死, gepatoma; 厭食, 嘔吐.

皮膚: 脫髮, prurit. 據報導各種皮膚變化 (例如結節, 變色, 皮膚/粘膜乾燥, 頭髮/指甲的變化).

生殖: 男性乳房發育症, 性慾減退, 勃起功能障礙.

眼科: 白內障的進展 (白內障), 眼肌麻痺.

實驗室參數偏差: 轉氨酶升高, 鹼性磷酸酶, γ-谷氨酰轉肽酶和膽紅素; 甲狀腺疾病.

最常見的副作用, 在患有雜合子家族性高膽固醇血症的兒童和青少年的臨床研究中觀察到, 有流感和感染.

合作.

以下相互作用信息來自使用氟伐他汀膠囊的研究。. 尚未使用氟伐他汀緩釋片進行類似的研究。 (厘米. 和“安全注意事項”).

研究 體外 演出, 許多細胞色素 P450 同工酶參與氟伐他汀的代謝 (主要是 CYP2C9 - 大約。 75%, 以及 CYP2C8 同工酶 - 大約 5% 和 CYP3A4 - 大約 20%). 如果氟伐他汀消除的任何一種途徑受到抑制，其他途徑可能會彌補其缺陷。.

研究 體內 演出, CYP3A4 的抑製劑/底物, 如環孢素, 紅黴素和伊曲康唑, 對氟伐他汀的藥代動力學影響不大, 這證實了 CYP3A4 同工酶對其代謝的參與較少. 與苯妥英同時使用會增加苯妥英和氟伐他汀的水平, 這證實了 CYP2C9 在氟伐他汀代謝中的主要參與.

氟伐他汀鈉速釋膠囊與菸酸或普萘洛爾同時使用不影響氟伐他汀鈉的生物利用度.

氟伐他汀鈉速釋膠囊與消膽胺一起服用或間隔服用 4 使用後一小時，氟伐他汀的 AUC 降低超過 50% иÇ_最大 50–80%. 然而，氟伐他汀的使用 4 考來烯胺導致臨床上累加效應顯著增加後 h, 相比於單一療法使用這些藥物的.

氟伐他汀 (20 毫克/天) 腎移植沒有變化同時與環孢菌素應用的患者血漿, 位於標準環孢菌素治療的模式. 氟伐他汀AUC增加 1,9 時, C_最大 - 在 1,3 次與對照相比.

在交叉研究，涉及 18 病人, 長期接受地高辛, 氟伐他汀單劑量 40 mg 對地高辛 AUC 沒有影響, 但提出了C_最大 上 11% 腎清除率略有增加.

紅黴素 (單劑量 500 毫克) 不影響氟伐他汀的穩態血漿水平 (40 毫克/天).

氟伐他汀的聯合使用 (40 毫克) 和伊曲康唑 (100 毫克/天 4 天) 不影響這些藥物的血漿水平.

氟伐他汀的血漿水平 (20 毫克 2 一天一次) 或吉非貝齊 (600 毫克 2 一天一次) 放在一起時不會改變.

早晨一次性服用苯妥英鈉 (300 mg 延長形式) 增加Ç_最大 氟伐他汀 (40 毫克) 處於平衡狀態 27% 和 AUC — 上 40%, 而氟伐他汀會增加 C_最大 苯妥英鈉 5% инаAUC 20%. 病人, 接受苯妥英, 必須處於持續監督之下, 尤其是在開始氟伐他汀治療或改變劑量時.

氟伐他汀的聯合使用 (40 毫克) 增加Ç_最大 和 AUC 雙氯芬酸 60 和 25% 分別.

在健康志願者中，同時服用單劑量或多劑量氟伐他汀鈉 (40 毫克/天) 和甲苯磺丁脲 (1 G) 對兩種藥物的血漿水平沒有臨床顯著影響.

非胰島素依賴型糖尿病患者, 用格列本脲治療 (N=32), 氟伐他汀處方 (40 毫克 2 每天兩次 14 天) 導致C增加_最大, AUC 和 T_1/2 格列本脲 50, 69 和 121% 分別. 格列本脲 (5-20毫克/天) 增加了C的值_最大 和氟伐他汀AUC 44 和 51% 分別. 本研究中沒有觀察到血糖水平的變化, 胰島素和S肽. 然而，患者, 接受格列本脲, 必須處於持續監督之下, 尤其是當氟伐他汀劑量增加至 40 毫克 2 一天一次.

氟伐他汀與氯沙坦同時使用不會影響任一氯沙坦的生物利用度, 及其代謝物.

氟伐他汀鈉與西咪替丁聯合使用, 雷尼替丁和奧美拉唑導致 C 顯著增加_最大 (43, 70 和 50% 分別) иAUC (24–33％) 氟伐他汀的血漿清除率降低 18-23%.

給患者開氟伐他汀鈉, 之前接受過利福平治療, 導致C顯著下降_最大 (59%) иAUC (51%) 且意義重大 (95%) 增加血漿清除率.

實驗中 體外 蛋白質結合研究表明在治療濃度下沒有相互作用. 同時使用單劑量華法林 (30 毫克) 在年輕健康男性中, 服用氟伐他汀鈉 (40 毫克/天 8 天), 不會導致外消旋華法林濃度增加. 與聯合使用華法林和安慰劑相比，未發現對凝血酶原複合物活性的影響. 然而，有證據表明患者出現出血和/或 PT 升高, 接受香豆素抗凝劑和其他 HMG-CoA 還原酶抑製劑. 因此，患者, 接受華法林類抗凝劑, 開始氟伐他汀鈉治療或改變劑量時應仔細監測 PT.

過量.

LD₅₀ 口服時超過 2 小鼠g/kg或更多 0,7 大鼠中的克/千克.

以最大單劑量給予健康志願者氟伐他汀 80 毫克 (在膠囊劑的形式), 沒有觀察到臨床上顯著的副作用. 當長期服用氟伐他汀時，最大劑量為 640 毫克 2 太陽. 在這種情況下，藥物的耐受性不是很好, 觀察到各種胃腸道不適和血漿轉氨酶水平升高 (IS, GOLD).

治療: 對症, 開展必要的支持活動. 它是目前未知, 這是氟伐他汀及其代謝產物透析.

計量和管理.

裡面, 不管飯. 病人, 需要將 LDL 膽固醇降低至 ≥25%（初始劑量）的人 40 毫克 (1 帽。) 要么 80 毫克 (1 tabl.p.o.retard) 1 每天一次，晚上或 80 毫克 2 入場 (膠囊由 40 毫克 2 一天一次). 病人, 誰需要降低低密度脂蛋白膽固醇上升 <25%, 初始劑量是 20 毫克. 推薦劑量水平：20–80 毫克/天. 之後的最大降低LDL膽固醇 (通過觀察 4 週的治療) 週期性地確定脂質水平和調整氟伐他汀的劑量. 氟伐他汀長期使用療效持續.

輕度至中度腎功能不全的患者無需調整劑量。, 因為氟伐他汀是由肝臟分泌的 <6% 劑量通過尿液排出.

為孩子: 推薦起始劑量 20 毫克.

在開始治療之前，將患者轉為標準低膽固醇飲食, 在整個治療過程中觀察到.

注意事項.

治療前, 通過 12 治療數週或增加氟伐他汀劑量時，應進行肝功能檢查. 病人監護, 轉氨酶水平升高或有肝病症狀的人, 繼續直到那時, 直到這些數字恢復正常. 如果 AST 或 ALT 水平為 3 倍於正常上限並保持穩定在該水平, 氟伐他汀治療停止.

有肝病或酗酒史的患者慎用 (有必要對此類患者進行仔細監測).

應警告患者，如果出現不明原因的肌肉疼痛或肌無力，應立即通知醫生。, 特別是伴有不適或發燒. 如果肌酐磷酸激酶水平顯著升高或出現肌病，則停止治療.

據報導，當 HMG-CoA 還原酶抑製劑與環孢菌素聯合治療時，肌病和/或橫紋肌溶解症的風險增加。, 吉非貝齊, 紅黴素或菸酸. 在臨床研究中 74 在使用氟伐他汀鈉和菸酸治療的患者中沒有觀察到肌病。.

貝特單藥治療通常與肌病相關. 應排除 HMG-CoA 還原酶抑製劑與貝特類藥物的聯合使用.

嚴重腎功能不全患者應謹慎服用較高劑量 40 毫克 (尚未對這些服用較高劑量氟伐他汀的患者進行研究).

注意事項.

只有在排除繼發性高脂血症病例後才應考慮使用調脂劑治療。, 例如糖尿病控制不佳, gipotireoz, 腎病綜合徵, desproteinemia, 阻塞性肝病, 其他藥物治療或酗酒. 在開始氟伐他汀鈉治療之前，有必要確定血脂狀況 (總膽固醇, 高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯). 對於甘油三酯水平較高的患者 <400 毫克/升 (<4,5 毫摩爾/升) LDL 膽固醇水平由以下公式確定: LDL 膽固醇 = 總膽固醇 − HDL 膽固醇 − 1/5 甘油三酯. 對於甘油三酯水平較高的患者 >400 毫克/升 (>4,5 毫摩爾/升) 這個方程不太準確, LDL 膽固醇濃度通過超速離心測定. 許多高甘油三酯血症患者的低密度脂蛋白膽固醇水平可能較低或正常, 儘管總膽固醇水平升高. 在這種情況下，氟伐他汀不適合治療.

脂質含量測定應至少進行 4 太陽, 並且根據患者對治療的反應來規定劑量.

如果達到目標 LDL 膽固醇水平後甘油三酯水平仍≥200 mg/dL, 必須繼續治療以達到適當的非 HDL 膽固醇水平 (總膽固醇-高密度脂蛋白膽固醇). 每個風險組的治療目標是達到非 HDL 膽固醇水平 30 毫克/分升更高, 比低密度脂蛋白膽固醇.

與樹脂一起使用時, 膽汁酸結合劑 (例如考來烯胺), 氟伐他汀在晚上服用, 至少, 通過 2 服用樹脂後 h 以避免顯著的相互作用.

不推薦聯合給藥與HMG-CoA還原酶其它抑製劑.