ÈKSELON

活性物質: 利斯的明
當ATH: N06DA03
CCF: 選擇性乙醯膽鹼酯酶抑制劑腦. Препарат для лечения деменции
ICD-10編碼 (證詞): F00, G30
當CSF: 02.13.01
生產廠家: 諾華製藥公司 (瑞士)

劑型, 成分和包裝

透皮治療系統 (TST) 與接觸表面 5 厘米², 圓形的, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, 與疊印 “AMCX” на подложке пластыря.

輔料: 丁,左旋一個-токоферол, 腳丫子(ʙutilmetakrilat, метилметакрилат), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, 聚二甲基矽氧烷 (силиконовое масло 12.500 cSt), 丁,左旋一個-токоферол.

1 個人計算機. – пакетики из многослойного ламината (3) – 紙板包裝.
1 個人計算機. – пакетики из многослойного ламината (7) – 紙板包裝.
1 個人計算機. – пакетики из многослойного ламината (30) – 紙板包裝.

透皮治療系統 (TST) 與接觸表面 10 厘米², 圓形的, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, 與疊印 “BHDI” на подложке пластыря.

輔料: 丁,左旋一個-токоферол, 腳丫子(ʙutilmetakrilat, метилметакрилат), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, 聚二甲基矽氧烷 (силиконовое масло 12.500 cSt), 丁,左旋一個-токоферол.

1 個人計算機. – пакетики из многослойного ламината (3) – 紙板包裝.
1 個人計算機. – пакетики из многослойного ламината (7) – 紙板包裝.
1 個人計算機. – пакетики из многослойного ламината (30) – 紙板包裝.

藥理作用

膽鹼酯酶抑製劑. 利斯的明, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, 從而, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, 特別是, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. 除了, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (質量管理體系) снижается приблизительно на 40% 在第一 1.5 沒有. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 沒有. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 沒有.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 毫克 2 次/天 (最大劑量). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 毫克 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 治療個月 (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (包括. 注意, 記憶, 演講), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, tearfulness, иллюзии, 幻覺).

藥代動力學

吸收

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 沒有. C_最大 通過實現 10-16 沒有. 後到達 C_最大 концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

C_SS ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 米, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 沒有. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% 較大, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® 在從劑量範圍內 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч. 儘管, что экспозиция (C_最大 иAUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 時間.

Относительная разница между C_最大 иÇ_分 ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 至 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 至 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 沒有).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_最大 иAUC_{0-24 沒有} ривастигмина составляла 43% 和 49% для ТТС Экселон^® 和 74% 和 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_最大 иAUC_{0-24 沒有} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% 和 43% для ТТС и 71% 和 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_SS ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 公斤; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_SS 大約 2 時. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (大約 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® была выше, чем в первые сутки.

分配

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (大約 40%), 通過血腦屏障穿透輕鬆. 在Кажущийся_D 是 8- 2.7 L /公斤

代謝

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 小時後去除補丁. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 沒有) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 和 1.7 分別為H，) 產品. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 毫克, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 在口服給藥, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. 教育較少NAP226-90代謝物由於缺乏的首過代謝.

扣除

利斯的明vыvoditsya, 主要, 如腎臟的代謝產物; 在尿液中的不變的形式幾乎沒有發現. 通過 24 小時後政府似乎更 90% 劑量. 由於糞便來源少 1% 劑量.

在特殊臨床情況下的藥代動力學

Exelon公司申請時透皮老年患者與阿爾茨海默氏症^® 有在生物利用度沒有改變, 年齡相關的.

使用艾斯透皮的研究^®, 患者肝損害還沒有. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_最大 大約 60% и AUC более чем в 2 與健康人相比.

使用艾斯透皮的研究^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_最大 и AUC более чем в 2 與健康人相比; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_最大 и AUC не наблюдалось.

證詞

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, 阿爾茨海默氏病).

給藥方案

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

初始劑量. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 мг/24 ч 1 時間/天.

後 4 週的治療, 具有良好的耐力, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (包括. 震) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 мг/24 ч) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (例如：, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

病人, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

病人, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 毫克/天, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 мг/24 ч.

病人, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 毫克/天, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

在 пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® 不需要.

副作用

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 毫克 (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

頻繁 наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. 噁心 (7.2%) 嘔吐 (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% 和 17.0% 分別 (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% 和 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 男人) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: 常 (≥1/ 10), 常 (≥ 1/100, ≤1/ 10), 有時 (≥1/ 1000, ≤1/ 100).

從泌尿系統: 常 – 尿路感染.

代謝: 常 – 厭食.

CNS: 常 – 焦慮, 蕭條, 譫妄, 頭痛, 昏暈; 很少 – 錐體外系疾病.

心血管系統: 有時 – 心動過緩, 腦血管意外.

從消化系統: 常 – 噁心, 嘔吐, 腹瀉, 消化不良, 腹痛; 有時 – язвенное поражение желудка.

皮膚病反應: 常 – 皮疹.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: 常 – эritema, отек и зуд, 刺激, воспаление в месте аппликации, 疲勞, 乏力, 發燒, 減肥.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: 頭暈, 失眠, 激勵, 食慾下降, 心房顫動, 心臟衰竭 (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч: 頭暈 (常), 激勵, 睡意, 全身不適, 震, 混亂, 排汗增多 (常), 失眠, 意外跌落, повышение показателей печеночной активности (有時), 抽搐, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, 心絞痛, 心肌梗死 (很少), 心律失常 (例如：, AVблокада, 心房顫動, 心動過速), 血壓升高, 胰腺炎, 消化道出血, 幻覺 (很少); 在某些情況下 – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (頻率未知).

皮膚病反應

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эritema) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 沒有. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), 中度 (12.5%), выраженное (6.5%) 紅斑, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) 度.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% 和 1.1% 病人, 分別. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% 例.

禁忌

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

FROM 慎重 следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (sinoatrialynaya封鎖, AVблокада).

膽鹼能刺激可增強在胃中鹽酸的分泌, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч) у пациентов с массой тела менее 50 公斤 (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (TK. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

孕期和哺乳期

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

未知, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

IN 實驗研究 演出, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

注意事項

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, 噁心和嘔吐, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6мг/24 ч.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

使用在兒科

Применение ривастигмина у детей не изучалось, 所以, не рекомендуется назначать препарат детям и подросткам младше 18 歲月.

對影響的能力來驅動車輛和管理機制

病人, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

過量

症狀: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, 嘔吐, 腹瀉, 在血壓顯著增加, 幻覺. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 毫克; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® 沒有.

治療: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 沒有, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 沒有, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® 在隨後的 24 沒有. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

藥物相互作用

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. 從而, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, 止吐藥, 口服降糖藥, антигипертензивные средства центрального действия, β受體阻滯劑, 鈣通道阻滯劑, 準備工作, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, 雌激素, 止痛藥, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

供應藥店的條件

該藥物是處方下發布.

條件和條款

藥物應存放在兒童接觸不到的地方, 在溫度不高於25℃的較高的乾燥處. 保質期 – 2 年.