達比加群эteksilat
當ATH:
B01AE07
藥理作用
抗凝劑. 直接凝血酶抑製劑. 達比加群酯是一種小分子的前藥, 不具有藥理活性. 後攝入快速吸收並通過水解, 通過酯酶催化, 轉換成達比加群.
達比加群是一個活躍的, 競爭的, 可逆直接凝血酶抑製劑，並具有效果，主要在等離子體.
德如何凝血酶 (serinovaya蛋白酶) 原來凝血級聯，纖維蛋白原轉變為纖維蛋白, 其活性的抑制防止血液凝塊的形成. 達比加群ingibiruetsvobodnыy凝血酶, fibrinsvyazыvayushtiy凝血酶和vыznannuyutrombinom agregatsiyu trombotsitov.
在體內和離體中使用各種血栓證實抗血栓效力的達比加群與抗凝血活性，口服後後達比加群酯的I / O的應用程序和動物研究.
達比加群的血漿中的濃度和抗凝血作用的嚴重程度之間的密切相關性. 達比加群udlinyaet aktivirovannoe偏袒tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
藥代動力學
吸收
後服用達比加群的藥物藥代動力學曲線中其特徵在於實現內迅速增加的血漿濃度的C max的健康志願者的血漿 0.5-2 沒有.
達比加群達到了的Cmax血漿濃度降低後的方式雙指數, 最後的T1 / 2為平均水平 14-17 ^ h在年輕人和 12-14 小時的中老年人. T1 / 2不是劑量依賴性. C max和AUC值成比例變化的劑量. 食物不影響達比加群酯的生物利用度, 但放緩至TMAX 2 沒有.
達比加群的絕對生物利用度為約 6.5%.
該研究為達比加群酯的吸收在研究 1-3 手術後的小時車廠表現出與健康志願者相比，. 揭示無AUC的血漿的Cmax外觀光滑增加. 的C max是觀察 6 給藥後小時 7-9 手術後的小時. 應當指出的, 這些因素, 麻醉, 胃腸輕癱，和外科手術, 可能在倉庫中的價值, 不管該藥物的劑型. 在另一項研究中，已顯示, 慢的吸收或延遲吸收通常只觀察到在手術當天. 在隨後的日子裡達比加群的吸收迅速與成就的Cmax的 2 行政h後.
分配
緩慢的能力 (34-35%) 達比加群結合人血漿蛋白質，而不管該藥物的濃度的. 達比加群為Vd 60-70 L和大於總身體水的體積, 達比加群表示中度組織分佈.
代謝和排泄
口服給藥後，達比加群酯是迅速和完全轉化為達比加群, 它是在血漿中的活性形式. 達比加群酯的代謝的主要途徑是在水解, 通過酯酶催化, 這是伴隨著其轉化為達比加群的活性代謝產物.
當達比加群結合的形式 4 異構體藥理aktivnыhatsilglyukuronidov: 1-關於, 2-關於, 3-關於, 4-關於, 其中每一個小於 10% 達比加群的血漿的總含量. 其他代謝產物的痕跡，發現只有使用高度敏感的分析方法.
代謝和達比加群的排泄，研究在健康志願者 (男人) odnokpatnogo /在放射性標記達比加群後. 撤離主要通過腎臟 (85%) 在不變的形式. 排泄糞便約 6% 從給藥劑量. 中 168 h後總放射性藥物排泄給藥 88-94% 所施加的劑量的大小.
在特殊臨床情況下的藥代動力學
在輕度腎功能不全的志願者 (CC 30-50 毫升/分鐘) 達比加群的口服給藥後的AUC為 2.7 折疊增加與測試腎功能正常的相比. 在腎功能衰竭，嚴重 (CC 10-30 毫升/分鐘) 達比加群的AUC和T1 / 2增加時，分別 6 和 2 與患者無腎功能衰竭比較次.
與年輕人相比，, 老年患者和AUC的Cmax分別增加 40-60% 和 25%. 在老年患者群體藥代動力學研究 88 作者發現, 該反复招待會達比加群增加其內容和正文. 觀測到的變化與年齡相關的肌酐清除率下降.
在 12 中度肝功能違規 (B類為Child-Pugh分級) 與對照組相比有達比加群中的含量沒有變化.
在群體藥代動力學研究中，藥代動力學參數進行了評價患者體重的 48 至 120 公斤. 體重對達比加群的血漿清除率的影響不大. 患者的低體重其在體內的含量較高. 患者體重超過 120 公斤療效下降約 20%, 和體重 48 公斤提高約 25% 病人相比，平均體重.
在臨床研究中， 3 相，有一個在功效在男性和女性沒有區別的，達比加群酯的安全. 在婦女中，藥物的影響是在 40-50% 更高, 比男性, 然而，並不需要調整劑量.
達比加群的歐洲人和日本人在研究民族藥的單次和重複給藥後的藥代動力學的比較研究顯示沒有臨床顯著改變. 患者黑人藥代動力學研究中未進行.
證詞
預防靜脈血栓栓塞患者骨科手術.
給藥方案
這種藥物裡面規定.
成人用於預防靜脈血栓栓塞 (VT) 患者骨科手術的推薦劑量是 220 毫克/次.
在中度腎功能損害都在出血風險增加, 推薦的劑量是 150 毫克劑量.
為了防止BT後膝關節置換治療應開始 1-4 給藥後的操作時間 110 毫克隨後增加劑量最多 220 毫克/每天一次為下 10 天. 如果止血未達到, 治療應推遲. 如果治療不手術的一天開始了, 治療應用劑量開始 220 毫克劑量.
為了防止BT後，髖關節置換手術治療應開始 1-4 給藥後的操作時間 110 毫克隨後增加劑量最多 220 毫克/每天一次為下 28-35 天. 如果止血未達到, 治療應推遲. 如果治療不手術的一天開始了, 治療應用劑量開始 220 毫克劑量.
患者有嚴重肝損傷 (B級和C Child-Pugh分級) 或肝臟疾病, 可能對生存的影響, 或者通過增加 2 倍ULN的肝酶被排除在臨床試驗. 有關, 在這些患者中達比加群酯的使用是不推薦.
在後/中 85% 通過腎臟達比加消除. 在中度腎功能不全 (CC 30-50 毫升/分鐘) 有出血的高風險. 在這樣的患者，其劑量應減少到 150 毫克/
肌酐清除率被確定克羅夫特:
對於男人
CC (毫升/分鐘)=(140-年齡) ×權重 (公斤)/72 x血清肌酐 (毫克/升)
女用 0.85 QC的價值觀，男性.
在使用該藥無數據患者的腎功能嚴重受損 (CC小於 30 毫升/分鐘). 使用在這些患者中的藥達比加群酯的不推薦.
達比加群vыvoditsya透析. 在這些患者的臨床研究中尚未.
與老年老年患者體驗 75 年有限. 推薦的劑量是 150 毫克/次. 當進行老年患者的藥代動力學研究, 其與年齡有腎功能的降低, 結果發現藥物水平升高在體內. 劑量應計算為, 以及患者的腎功能受損.
從達比加群酯的治療抗凝血劑的腸胃外給藥的過渡應進行 24 達比加群酯的最後一劑h後.
從腸外抗凝劑達比加群酯過渡: 沒有數據, 不建議在計劃引進腸外抗凝下一劑量前開始治療達比加群酯.
副作用
在藥物的用於接收患者對照試驗 150-220 毫克/, 部分 – 減 150 毫克/, 部分 – 多 220 毫克.
可能存在出血於任何部位. 廣泛出血是罕見. 不良反應的發展是類似於在依諾肝素鈉的情況下，反應.
從造血系統: 貧血, 血小板減少.
從血液凝固: 血腫, 流血的傷口, 鼻血, 消化道出血, 從直腸出血, 痔出血, 皮膚出血性綜合徵, gemartroz, 血尿.
從消化系統: 肝功能異常, 增加肝轉氨酶, giperʙiliruʙinemija.
從實驗室參數: 減少血紅蛋白和紅細胞壓積
局部反應: 從注射部位出血, 從導管部位出血.
並發症, 相關的程序和手術: 從傷口血性分泌物, 在手術後青紫, 手術後出血, posleoperatsionnaya貧血, 外傷後血腫, 手術後血性分泌物, 從切口部位出血, 手術後的排水, 傷口引流.
觀察到的不良反應的頻率時服用達比加群酯未超過不良反應的頻率的範圍, 使用鈉enoksiparina發展.
禁忌
嚴重腎功能不全 (CC小於 30 毫升/分鐘);
出血性疾病, gyemorragichyeskii diatyez, 自發或誘發藥理學止血障礙;
主動臨床顯著出血;
異常肝功能和肝疾病, 這可能會影響生存;
與奎尼丁同時治療;
器官的失敗作為臨床顯著出血結果, 在以前，包括出血性中風 6 治療前幾個月;
年齡較小 18 歲月;
已知過敏達比加群或達比加群酯或任何輔料.
孕期和哺乳期
在動物研究生殖毒性已被確定. 在懷孕的使用達比加群酯的臨床數據不可用. 對人類的潛在風險是未知.
育齡婦女應避免治療達比加群酯在懷孕期間. 在懷孕期間，達比加群酯不推薦, 除, 當預期收益大於潛在風險.
在達比加群酯母乳喂養的情況下，應停藥. 在對哺乳期使用藥物的臨床數據不可用.
申請侵犯肝功能
患者有嚴重肝損傷 (B級和C Child-Pugh分級) 或肝臟疾病, 可能對生存的影響, 或者通過增加 2 倍ULN的肝酶被排除在臨床試驗. 有關, 在這些患者中達比加群酯的使用是不推薦.
申請侵犯腎功能
在後/中 85% 達比加群通過腎臟患者消除了中度腎功能不全 (CC 30-50 毫升/分鐘) 有出血的高風險. 在這樣的患者，其劑量應減少到 150 毫克/
肌酐清除率可以使用克羅夫特 - 高爾特確定:
140 – 年齡 (在多年)) X型車鬥重量 (公斤)
肌酐清除率 (毫升/分鐘)
男人 72 x肌酐sыvorotochnыy (毫克/ 100ml的)
0.85 X (140 – 年齡 (在多年)) X型車鬥重量 (公斤)
肌酐清除率 (毫升/分鐘)
婦女 72 x肌酐sыvorotochnыy (毫克/ 100ml的).
在使用該藥無數據患者的腎功能嚴重受損 (CC小於 30 毫升/分鐘). 使用在這些患者中的藥達比加群酯的不推薦.
達比加群vыvoditsya透析. 在這些患者的臨床研究中尚未.
注意事項
普通肝素可以用來維持運轉中心靜脈或動脈導管.
它不應該被同時使用的藥物達比加群酯未分級的肝素或它的衍生物, nizkokomolekulyarnye肝素, 磺達肝癸鈉, 地西盧定, 溶栓劑, 受體拮抗劑，糖蛋白IIb / IIIa受體, 氯吡格雷, 噻氯匹定, 右旋糖酐, 磺吡酮和維生素K拮抗劑.
在推薦的達比加群酯的結合使用為深靜脈血栓形成的治療和乙酰水楊酸的劑量的劑量 75-320 毫克增加出血風險. 數據, 出血的風險增加的證據, 與達比加群酯達比加群相關聯服用推薦劑量時, 生病, 得到小劑量阿司匹林預防心血管疾病, 沒有. 但, 可用的信息是有限的, 因此乙酰水楊酸的達比加群酯和必要的低劑量聯合應用監測患者的及時診斷出血的目的，.
仔細觀察 (出血或貧血的跡象) 應的情況下進行, 出血並發症，其中可能的風險增加:
近期活檢或創傷;
使用藥物, 增加出血並發症的風險;
達比加群酯與藥物的組合, 影響止血或凝固過程;
細菌性心內膜炎.
預約時達比加群酯鏈結合鎮痛，手術後不增加出血的危險短時間內的NSAIDs. 對於T1的NSAIDs全身給藥資料有限/ 2小於 12 ^ h與達比加群酯結合, 確認出血的風險增加是缺席.
當進行藥代動力學研究表明, 在患者的腎功能降低的, 包括. 年齡相關的, 它指出，增加藥物療效. 患者中度腎功能下降 (CC 30-50 毫升/分鐘) 它建議減少日劑量 150 毫克/達比加群酯是禁忌的患者重度腎損害 (CC <30 毫升/分鐘). 與急性腎功能衰竭的發展應停藥.
創傷性或反复腰穿和長時間使用硬膜外導管的情況下，可能會增加脊髓或硬膜外血腫出血風險. 達比加群酯的首次劑量應採取不早於 2 取出導管之後小時. 此類患者應盡可能檢測神經系統症狀進行監測.
對影響的能力來驅動車輛和管理機制
達比加群酯的驅動能力和使用機器的影響尚未研究.
過量
沒有解藥達比加群酯達比加群或.
使用劑量, 非推薦, 它會導致出血的危險性增加. 如果出血，應停止治療，以確定出血的原因. 定消除達比加群的主要路線通過腎臟, 它建議以確保有足夠的尿量. 如果必要的話，可能的手術止血或新鮮冷凍血漿輸血.
達比加群udalyaetsya透析, 然而，臨床經驗用這種方法，就沒有.
藥物相互作用
藥物的聯合使用, 影響止血或凝固過程, 維生素K拮抗劑，包括, 可以顯著增加出血的風險.
達比加群эteksilat和達比加群不與uchastiem metaboliziruyutsyasistemы細胞色素P450和體外細胞色素P450的vliyayut在每人fermentы. 因此，當與使用達比加群酯的藥物相互作用結合預期不會.
當與阿托伐他汀聯合互動不遵守.
在一份聯合應用達比加群酯和雙氯芬酸的藥代動力學沒有改變, 表示小互動. 在很短的時間的NSAIDs應用緩解疼痛手術後沒有增加出血風險.
存在與結合使用達比加群酯與一種系統長期NSAID經驗有限, 因此，它需要仔細監測患者.
地高辛的藥代動力學相互作用沒有透露.
在臨床研究中沒有透露泮或其它質子泵抑製劑和達比加群酯的組合的對出血或藥理作用的發展的影響.
在達比加群的吸收程度雷尼替丁聯合申請未改變.
在達比加群酯和胺碘酮率，後者與地層及其活性代謝產物dezetilamiodarona不變的吸收程度的聯合應用. AUC和Cmax增加 60% 和 50% 分別. 在達比加群酯和胺碘酮的聯合應用是必要的，以減少達比加群酯的劑量，以 150 毫克/因為長T1 / 2胺碘酮的潛在藥物的相互作用可能胺碘酮停藥後持續數週.
應謹慎行事時，達比加群酯與P-糖蛋白的活性抑製劑的聯合應用 (維拉帕米, 克拉黴素).
維拉帕米數天的重複給藥導致增加在達比加群的濃度 50-60%. 這種效果可以通過分配至少達比加群降低 2 藥物維拉帕米小時前.
達比加群酯與奎尼丁同時給藥禁忌.
潛在誘導劑, 如藥草利福平和金絲桃提取物, 可減少達比加群的效果. 與此類藥物達比加群一起使用時，應謹慎.
與抗酸藥達比加群和手段聯合應用, 鬱悶胃液分泌, 改變達比加群的劑量不需要.
有達比加群阿片類鎮痛藥之間沒有交互, 利尿劑, 撲熱息痛, NSAIDs的 (包括. COX-2抑製劑), 抑製劑的MMC-CoA還原酶, 準備工作, 降膽固醇/甘油三酯 (無關他汀類藥物), 血管緊張素II受體阻斷劑, ACE抑製劑, β受體阻滯劑, 鈣通道阻滯劑, prokinetiki, 苯二氮卓.
