Бортезомиб

當ATH:
L01XX32

的抗腫瘤劑, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. 分子量 384,24.

藥理作用.
抗腫瘤.

應用.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, 至少, 2 治療, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

童年 (在兒童安全性和有效性尚未確定).

可以給孕婦僅當, 如果治療的益處大於潛在的風險對胎兒 (在妊娠婦女中充分和良好對照的研究沒有進行). 未知, проходит ли бортезомиб через плаценту. В случае применения при беременности или в период планируемой беременности необходимо предупредить пациентку о потенциальном риске для плода. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

分類行動導致美國FDA - 丁. (有一種藥物產生不利影響的人類胎兒的風險的證據, 在研究或實踐中獲得的, 然而，潛在的好處, 與藥物有關的懷孕, 可以證明其使用, 儘管可能出現的風險, 如果藥物是需要在威脅生命的情況或嚴重的疾病, 當安全劑不應使用或者是無效的。)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 毫克/公斤; 0,5 毫克/米² у крыс и 0,05 毫克/公斤; 0,6 毫克/米² 兔) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 毫克/米² 根據體表面積.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 毫克/公斤 (0,6 毫克/米²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

未知, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, 母乳喂養, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 毫克/米² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 天) максимально в течение не более 8 週期.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, 全身無力, 全身乏力) (65%), 噁心 (64%), 腹瀉 (51%), 食慾下降 (включая анорексию) (43%), 便秘 (43%), 血小板減少 (43%), 周圍神經病變 (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), 發燒 (36%), 嘔吐 (36%), 貧血 (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) 和中性粒細胞 (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

副作用, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) 從 228 病人. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), 肺炎 (7%), 腹瀉 (6%), 嘔吐 (5%), degidratatsiya (5%), 噁心 (4%).

副作用, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% 病人. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), 血小板減少 (4%), 腹瀉 (2%), 疲勞 (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (疲勞, 全身乏力, 全身乏力). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 和 2 嚴重程度. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. 乏力 3 степени выраженности была отмечена у 18% 病人. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% 病人.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, 腹瀉, 便秘, 嘔吐. 效果 3 和 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% 病人. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% 病人. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% 病人. 食慾下降 (厭食) была отмечена как побочный эффект у 43% 病人 (3 степени выраженности — 3%).

血小板減少 при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% 病人, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (從 1 由 11 天) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 由 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% 與原來相比. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 日. 細胞/ ml或更低 10 日. клеток/мкл у 27 和 3% 的患者中，分別. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% 病人.

Периферическая сенсорная нейропатия. 神經病, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% 例. 周圍神經病變 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 度. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% 例. 更多 80% 病人, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 從 41 病人) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

發燒 (>38 C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% 病人.

中性粒細胞減少 встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) 指出在 12% 病人, большинство случаев были 1 和 2 嚴重性, 在 4% - 3 度, ни у кого не было гипотензии 4 嚴重性. 病人, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, 在 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. 在 4% пациентов с гипотензией, 包括體位性, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты 在臨床試驗期間. 約 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

心臟疾病: приступы фибрилляции предсердий, 耳廓撲, сердечный амилоидоз, 心臟驟停, 充血性心臟衰竭, 心肌缺血, 心肌梗死, 心包積液, 肺水腫, 室性心動過速.

消化道疾病: 腹水, 吞嚥困難, 糞便, 出血性胃炎, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, 口腔炎, 地面, 急性胰腺炎.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

免疫系統: 過敏反應, 過敏反應.

感染和侵染: 菌血症.

破壞, отравление, 並發症: 骨折, 硬膜下血腫.

Метаболизм и обмен веществ: 低鈣血症, 高尿酸血症, 低鉀血症, giponatriemiya, 腫瘤溶解綜合徵.

神經系統: 共濟失調, 昏迷, 頭暈, 構音障礙, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, 出血性中風, 運動障礙, 脊髓受壓, tranzitornaya ishemicheskaya攻擊.

精神病學: ažitaciâ, 混亂, 精神病, 自殺的念頭.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, 膀胱痙攣, 血尿, 尿失禁, 尿瀦留, 腎功能衰竭 (急性和慢性), клубочковый пролиферативный нефрит.

呼吸系統: 急性呼吸窘迫綜合徵, 肺不張, 慢性阻塞性肺疾病的惡化, 吞嚥困難, 呼吸困難, 呼吸勞累急促, 鼻出血, 咯血, gipoksiya, 浸潤legkïx, 胸腔積液, 肺炎, 呼吸窘迫, 呼吸功能不全.

Сосудистые: 腦血管疾病, 深靜脈血栓形成, периферическая эмболия, 肺栓塞.

合作.

IN 體外 исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. 病人, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 微克/毫升). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (我知道了₅₀=18 μM; 6,9 微克/毫升) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

過量.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 時) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

症狀: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

治療: контроль показателей гемодинамики, 維持生命功能, simptomaticheskaya療法 (包括. infuzionnaya療法). Spetsificheskiy解毒劑未知.

計量和管理.

B /. 推薦的劑量 1,3 毫克/米² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 太陽 (在 1, 4, 8 和 11 天) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 每週一次 4 太陽 (天 1, 8, 15 和 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 沒有.

注意事項.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

周圍神經病變. При возникновении нейропатии (厘米. 副作用), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, 包括. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, 感覺異常, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (厘米. 副作用), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся 充血性心臟衰竭, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

血小板減少 обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (厘米. 副作用). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, 如有必要，別嘌呤醇及鹼化尿液. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, TK. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (疲勞, 頭暈, 體位性低血壓, 模糊的視野), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.