БИВАЛОС

活性物質: 雷奈酸鍶
當ATH: M05BX03
CCF: 準備, влияющий на метаболизм костной ткани, применяемый при остеопорозе в постменопаузе
ICD-10編碼 (證詞): M81.0, M81.1
當CSF: 16.04.05
P生產廠家: 萊斯產品Laboratoires施維雅 (法國)

劑型, 成分和包裝

散口服混懸液 黃色.

輔料: 阿斯巴甜 (Е951), 麥芽糊精, 甘露醇.

2 G – 香包 (7) – 紙板包裝.
2 G – 香包 (14) – 紙板包裝.
2 G – 香包 (28) – 紙板包裝.
2 G – 香包 (56) – 紙板包裝.
2 G – 香包 (84) – 紙板包裝.
2 G – 香包 (100) – 紙板包裝.

藥理作用

準備, влияющий на метаболизм костной ткани.

在體外研究中顯示, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (至 60 個月) лечения стронция ранелатом в дозе 2 克/天, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос^® 劑量 2 克/天. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос^®. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос^® уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (在患者組中, получавших Бивалос^®) для поясничных позвонков приблизительно на 4% 一年中, а для головки бедренной кости на 2% 一年中, и достигало через 3 年 13-15% 和 5-6% 分別 (по данным различных исследований).

В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 歲月, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.

Клиническая эффективность

Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. 其中 – сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

Программа изучения влияния препарата Бивалос^® на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).

В исследовании SOTI участвовало 1649 絕經後婦女 (平均年齡 70 歲月), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 絕經後婦女 (平均年齡 77 歲月), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.

В исследовании SOTI препарат Бивалос^® уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% 通過 3 года терапии (桌子 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 厘米) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос^® достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, по сравнению с группой плацебо. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос^® 與安慰劑相比.

Эффективность препарата Бивалос^® в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавшем больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.

表 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска

Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос^® снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% 為 3 年 (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса^® 和 26.5% 安慰劑).

При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, 至少, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос^® 為 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос^® 和 12% 安慰劑).

Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 歲月 (n=1 977), 什麼是 40% 病人, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос^® уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, по сравнению с группой плацебо (桌子 2).

表 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет

藥代動力學

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. 吸收, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.

吸收

После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 гÇ_最大 血漿後取得 3-5 沒有. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (範圍 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 飯後小時. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос^®.

分配

該平衡狀態後實現 2 週的治療.

V_D 是關於 1 L /公斤. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (至 60 個月), 演出, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

代謝

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

扣除

Элиминация стронция является время-дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 沒有. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 毫升/分鐘, 腎 klirens – 大約 7 毫升/分鐘.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

在特殊臨床情況下的藥代動力學

Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.

輕度至中度腎功能不全患者 (CC 30-70 毫升/分鐘) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 至 70 毫升/分鐘), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 毫升/分鐘, 約 6% – 減 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 毫升/分鐘. 從而, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (CC小於 30 毫升/分鐘) 無法使用.

Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.

證詞

— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

給藥方案

Бивалос^® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

該藥物內服. 推薦的劑量是 2 克/天 (1 香包).

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос^® принимают в течение длительного времени.

因為, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, 最好在睡前, как минимум через 2 飯後小時, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.

При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос^®, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.

副作用

Препарат Бивалос^® изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 男人.

В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 克/天 (n=3352), 安慰劑 (n=3317), 治療的持續時間 – 60 個月. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, 約 23% участников были в возрасте от 80 至 100 歲月. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.

Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% 和 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос^® 分別).

Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса^®.

Частота побочных эффектов Бивалоса^® представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: 常 (>10%), 常 (>1%, <10%), 適當地 (>0.1%, <1%); 很少 (>0.01%, <0.1%); 很少 (<0.01%).

CNS: 常 – 頭痛 (3.3% 和 2.7%).

В клинических исследованиях III фазы было установлено, 通過 4 года в группе больных, получавших Бивалос^®, расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: 意識障礙 (2.6% 和 2.1% 分別), 記憶力減退 (2.5% 和 2.0%) 和抽筋 (0.4% 和 0.1%).

從消化系統: 常 – 噁心 (7.1% 和 4.6%), 腹瀉 (7% 和 5%), неоформленный стул (1% 和 0.2%).

皮膚病反應: 常 – 皮炎 (2.3% 和 2%), 濕疹 (1.8% 和 1.4%).

При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.

心血管系統: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (VTЭ) 通過 4 года лечения Бивалосом^® 這是約 0.7%, 用相對風險 1.4 (95%, ДИ 1.0; 2.0), 與安慰劑相比.

從實驗室參數: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% 和 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.

В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос^® и не требовали какой-либо коррекции терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

從消化系統: неуточненной частоты – 嘔吐, 腹痛, поражение слизистой оболочки полости рта, 包括. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

過敏反應: неуточненной частоты – 皮疹, 瘙癢, 麻疹, Stevens-Johnson綜合徵, 血管性水腫, тяжелые реакции гиперчувствительности, 包括. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

在肌肉骨骼系統的一部分: неуточненной частоты – боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, mialgiyu, артралгию и боль в конечностях.

禁忌

- 懷孕;

- 哺乳期 (哺乳);

— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.

孕期和哺乳期

該藥禁用於妊娠及哺乳期 (哺乳).

Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

如果藥物在懷孕期間任命的錯誤, 治療應立即停止.

鍶排出乳汁.

IN 實驗研究 на лабораторных животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства крыс и кроликов; при изучении токсичности в разные периоды внутриутробного развития у потомства отмечалось развитие аномалий костей и зубов (即. искривление длинных трубчатых костей и волнистость ребер).

注意事項

В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК<30 毫升/分鐘.

У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек. У больных с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени необходимость продолжения лечения препаратом врач решает индивидуально.

С осторожностью следует применять Бивалос^® у пациентов с высоким риском ВТЭ (包括. у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе). При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, 以及開展適當的預防並發症.

Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что лечение препаратом Бивалос^® сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости ВТЭ, 包括肺栓塞. 目前沒有安裝這種現象的原因是.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (從KK 30 至 70 毫升/分鐘) 不需要調整劑量.

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. 在這方面，, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, 與電感耦合等離子體原子吸收光譜原子發射光譜法.

Препарат Бивалос^® содержит источник фенилаланина, что может привести к нежелательным последствиям у больных фенилкетонурией.

На фоне применения препарата Бивалос^® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, 包括. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется сыпью, 發燒, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, 肝炎, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос^® до развития данного побочного эффекта, 平時, 是 3-6 週. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала кортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене кортикостероидов.

Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить приема препарата Бивалос^®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. 病人, прекратившим прием Бивалоса^® из-за развития реакций повышенной чувствительности, не следует возобновлять терапию этим препаратом.

使用在兒科

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос^® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

對影響的能力來驅動車輛和管理機制

該藥物不會影響駕駛和執行工作的能力, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

實驗研究的結果

Доклинические исследования по безопасности, генотоксичности и карциногенного потенциала продемонстрировали отсутствие какой-либо потенциальной опасности применения стронция ранелата у человека.

Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у лабораторных животных приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при уровнях стронция в кости в 2-3 倍, чем уровни стронция в клинической практике, при этом изменения подвергались обратному развитию после прекращения терапии.

過量

症狀: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса^® 每日劑量 4 在 g 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (至 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 D) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

治療: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

藥物相互作用

食品, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, 含鈣, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса^® и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 沒有). Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса^®, так и одновременно с приемом Бивалоса^®, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса^® уровень абсорбции практически не изменяется. 從而, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, 比 2 ч после приема Бивалоса^®. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос^® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос^®.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение Бивалоса^® и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (同時，不推薦). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос^® 應暫停.

При комбинированном назначении с пищевыми добавками, содержащими витамин D, каких-либо видов взаимодействия установлено не было.

В ходе клинических исследований в целевой популяции больных каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия или сопутствующего возрастания уровней стронция в крови при сочетании Бивалоса^® с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами не выявлено. Среди этих препаратов были изучены: NSAIDs的 (包括乙酰水楊酸), анилиды (такие как парацетамол), блокаторы гистаминовых Н₂-受體, 質子泵抑製劑, 利尿劑, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, 鈣通道阻滯劑, β受體阻滯劑, ACE抑製劑, антагонисты рецепторов к ангиотензину, селективные бета₂-adrenomimetiki, 口服抗凝劑, ингибиторы агрегации тромбоцитов, statynы, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.

供應藥店的條件

該製劑可在醫生處方.

條件和條款

B名單. 無特殊儲存條件要求. 請將本品放在兒童接觸不到的地方. 保質期 – 3 年. 不要使用超過有效期限, 在封裝.