ATRIANS

活性物質: неларабин
當ATH: L01BB07
CCF: 抗癌藥物. Antimetaʙolit
ICD-10編碼 (證詞): C91.0
當CSF: 22.02.02
生產廠家: 葛蘭素史克公司貿易公司 (俄羅斯)

製藥 FORM, 組成和包裝

解決方案輸液 明確, 無色, 無明顯機械雜質.

輔料: 氯化鈉, 鹽酸, 氫氧化鈉, 水D /和.

50 毫升 – 瓶 (6) – 紙板包裝.

藥理作用

抗癌藥物. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, 然後, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, 所以, гибель клетки. 它已被證明在體外, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

藥代動力學

吸收

C_最大 ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, 比C_最大 неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 毫克/米² взрослым больным средние значения C_最大 неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 毫摩爾, 分別.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, 分別, после инфузии 1500 毫克/米². Внутриклеточная C_最大 для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_最大 и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

分配

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_D. V_D в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, 分別, 115 л/м² 和 89.4 л/м². 在Кажущийся_D ара-Г составляет 44.8 л/м² 和 32.1 л/м² 在成人和兒童, 分別.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 毫摩爾. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, 包括. при схеме введения “1, 3, 5 天”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_最大 иAUC(_0-Ť) на третий день лечения на 50% 和 30%, 分別, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

代謝

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. 除了, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

扣除

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, Ť_1/2 是, 分別, 30 地雷和 3 ч после инфузии в дозе 1500 毫克/米².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 至 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, 分別, 138 л/ч/м² 和 125 л/ч/м² 在一天 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² 大人 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, 分別, 5.3% 和 23.2% 從給藥劑量 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 L / – для ара-Г.

在特殊臨床情況下的藥代動力學

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 毫升/分鐘, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 毫升/分鐘) и умеренной степени (CC小於 50 毫升/分鐘) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

臨床療效和安全性

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) 在 18% 例 (ДИ 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 至 195+ 週; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (團體 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% 例 (ДИ 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 至 36.4 週; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 從 27 病人, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 病人 (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 從 7 病人, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. 在 3 從他們 (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

證詞

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

給藥方案

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

至 成人 (16 以上) 推薦的劑量是 1500 毫克/米² 一世/, 中 2 沒有, в дни 1, 3 和 5 一切 21 天.

至 孩子們 (至 16 歲月) 推薦的劑量是 650 毫克/米², 一世/, 中 1 沒有, последовательно 5 天 (天 1-5) 一切 21 天.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при 違規 腎功能 (CC小於 50 毫升/分鐘). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для 患者肝功能受損.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

副作用

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 成人和 84 孩子們, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: 疲憊狀況, 胃腸功能紊亂, 違反造血, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

不良事件的發生率被分類如下：: 常 (≥1/ 10), 常 (≥ 1/100, <1/10), 有時 (≥1/ 1000, <1/100), 很少 (≥1/ 10 000, <1 /1000), 很少 (<1/10 000), 其中個別病例.

感染和侵染: 常 – 感染, 包括敗血症, бактериемию, 肺炎, 真菌感染. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – 腫瘤溶解綜合徵.

代謝: 常 – 低鉀血症 (孩子們); 常 – 低鉀血症 (成人), 低鈣血症, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (孩子們), 厭食 (成人), увеличение концентрации креатинина в крови.

從造血系統: 常 – 中性粒細胞減少發熱 (成人), 中性粒細胞減少, 白細胞減少症 (孩子們), 血小板減少, 貧血; 常 – 中性粒細胞減少發熱 (孩子們), 白細胞減少症 (成人).

心血管系統: часто у взрослых – 降低血壓.

呼吸系統: очень часто у взрослых – 呼吸困難, 咳嗽; 常 – 胸腔積液, свистящие хрипы

從消化系統: очень часто у взрослых – 腹瀉, 噁心, 嘔吐, 便秘; часто у взрослых – 口腔炎, 腹痛, 孩子們 – 腹瀉, 口腔炎, 噁心, 嘔吐, 便秘.

從肝臟和膽道一側: очень часто у детей – 增加肝轉氨酶; 常 – giperʙiliruʙinemija, 成人 – 增加AST的濃度.

在肌肉骨骼系統的一部分: очень часто у взрослых – 肌痛; часто у взрослых – 肌肉無力, 背痛, 關節痛, 四肢疼痛, 孩子們 – 關節痛, 四肢疼痛.

從主體作為一個整體: очень часто у взрослых – 腫脹, 外週水腫, 發燒, 疼痛, 疲憊狀況, 乏力; часто у взрослых – 步態不穩, 孩子們 – 發燒, 疼痛, 疲憊狀況, 乏力.

方面的視覺器官: часто у взрослых – 模糊的視野.

從神經系統: очень часто у взрослых – 頭暈, 脫敏, 感覺異常, 睡意, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), 頭痛, 孩子們 – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), 頭痛; часто у взрослых – 混亂, 健忘症, 味覺障礙, нарушение контроля равновесия тела, 模糊的視野, 抽搐 (включая конвульсии, 癲癇持續狀態, большой эпилептический приступ), 共濟失調, 震, 孩子們 – 睡意, 脫敏, 感覺異常, 抽搐 (включая конвульсии, 癲癇持續狀態, большой эпилептический приступ), 震, 共濟失調, 混亂; 很少 – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

禁忌

- 過敏的藥物的任何部件.

孕期和哺乳期

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (哺乳) 沒有.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

注意事項

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 以上). 有可能, 那個病人 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

對影響的能力來驅動車輛和管理機制

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

過量

Не существует специфического антидота.

症狀: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

治療: 對症治療. 血液透析無效.

藥物相互作用

30-минутная инфузия 30 毫克/米² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. 除了, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (減 25%) 並不取決於濃度. 從而, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (我知道了₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

供應藥店的條件

該藥物是處方下發布.

條件和條款

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. 保質期 – 3 年.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 沒有.