阿拉瓦

活性物質: 來氟米特
當ATH: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
ICD-10編碼 (證詞): M05, M07
當CSF: 05.02
生產廠家: 賽諾菲-安萬特公司德國公司 (德國)

製藥 FORM, 組成和包裝

丸, 薄膜包衣 白色或接近白色, 圓, 標 “ZBN” 在一邊.

輔料: 一水乳糖, 玉米澱粉, 聚維酮 (聚維酮K25), 膠體二氧化矽, 硬脂酸鎂, krospovydon.

殼的組合物: gipromelloza, 聚乙二醇 8000, 二氧化鈦 (E171), 滑石.

30 個人計算機. – 塑料瓶 (1) – 紙板包裝.
100 個人計算機. – 塑料瓶 (1) – 紙板包裝.

丸, 薄膜包衣 от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, 三角形的, 透鏡狀, 標 “ZBO” 在一邊.

輔料: 一水乳糖, 玉米澱粉, 聚維酮 (聚維酮K25), 膠體二氧化矽, 硬脂酸鎂, krospovydon.

殼的組合物: gipromelloza, 聚乙二醇 8000, 二氧化鈦 (E171), 氧化鐵黃 (E172), 滑石.

30 個人計算機. – 塑料瓶 (1) – 紙板包裝.
100 個人計算機. – 塑料瓶 (1) – 紙板包裝.

丸, 薄膜包衣 白色或接近白色, 圓, 標 “ZBP” 在一邊.

輔料: 一水乳糖, 玉米澱粉, 聚維酮 (聚維酮K25), 滑石, 膠體二氧化矽, 硬脂酸鎂, krospovydon.

殼的組合物: gipromelloza, 聚乙二醇 8000, 二氧化鈦 (E171), 滑石.

3 個人計算機. – 填料安定地上物 (1) – 紙板包裝.

藥理作用

Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, 免疫調節 (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, 顯然地, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, 包括類風濕性關節炎.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 個月.

藥代動力學

吸收和分配

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. C_最大 метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 毫克 3 天. Это позволило быстро достигнуть C_SS А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 毫克 25 毫克. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. 在一定劑量 20 мг/сут средняя C_SS А771726 составляла 35 微克/毫升.

代謝

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

扣除

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 毫升/小時. Ť_1/2 – 大約 2 週.

在特殊臨床情況下的藥代動力學

病人, 血液透析, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 時, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, TK. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 年有沒有研究過.

老年患者 (65 以上) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

證詞

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

給藥方案

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 mg，每天 3 天. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom ARTHRO рекомендуют прием в дозе от 10 至 20 毫克 1 時間/天; 在 псориатическом артрите – 20 毫克 1 時間/天.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 個月.

片劑應整粒吞服, 喝大量的液體, 不管飯.

Не требуется коррекции дозы для 老年患者 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

副作用

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: 典型 – 1-10%, 非典型 – 0.1-1%, 少數 – 0.01-0.1%, 極少 – 0.01% 減.

心血管系統: 典型 – 適度增加血壓; 少數 – 在血壓顯著增加; 極少 – 血管炎 (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

從消化系統: 典型 – 腹瀉, 噁心, 嘔吐, 厭食, поражения слизистой оболочки полости рта (鵝口瘡, изъязвление губ), боли в брюшной полости, 增加肝轉氨酶 (особенно АЛТ), 不經常 – GGT, 鹼性磷酸酶, giperʙiliruʙinemija; 少數 – 肝炎, 黃疸, 膽汁淤積; 極少 – 嚴重肝損傷 (肝功能衰竭, острый некроз печени, 這可導致死亡), 胰腺炎.

呼吸系統: 極少 – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) 這可能是致命的.

代謝: 典型 – 減肥, 乏力; 非典型 – 低鉀血症.

從中樞和外週神經系統: 典型 – 頭痛, 頭暈, астении, 感覺異常; 非典型 – 味覺障礙, 焦慮; 極少 – perifericheskaya神經病.

在肌肉骨骼系統的一部分: 典型 – 肌腱炎; 非典型 – 肌腱斷裂.

皮膚病反應: 典型 – усиленное выпадение волос, 濕疹, 乾燥症; 極少 – 多形性紅斑.

過敏反應: 典型 – легкие аллергические реакции, 皮疹 (包括. 黃斑，丘疹), 癢; 非典型 – 麻疹; 極少 – Stevens-Johnson綜合徵, 萊爾綜合徵.

從造血系統: 典型 – 白細胞減少症 (白細胞 >2000/升); 非典型 – 貧血, 血小板減少 (血小板 <100 000/升); 少數 – eozinofilija, 白細胞減少症 (白細胞 <2000/升), 全血細胞減少; 極少 – 粒細胞缺乏症. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

其他: 極少 – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (鼻炎, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

禁忌

— нарушения функции печени;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (包括. 艾滋病);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, 白細胞減少症, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

-重, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (包括. при нефротическом синдроме);

- 懷孕;

- 哺乳期 (母乳喂養);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 毫克/升. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

男人, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

不建議使用歲以下的兒童和青少年的藥物 18 歲月, TK. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

孕期和哺乳期

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 微克/升). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

婦女, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить 步驟 “отмывания” 產品, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 G 3 次/天， 11 天或 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 次/天， 11 天).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 間隔時間 14 天. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 微克/升, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 個月.

應當考慮, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 年.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

動物研究顯示, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

注意事項

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (從 1 至 4 週), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 G 3 次/天， 11 天或 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 次/天， 11 天). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

不必要的. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, 它假定, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 治療個月. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, 一切 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 週. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 毫克 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 時, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, 一切 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 週. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (氯喹, гидроксихлорохин, препараты золота, D-青黴胺, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) 不推薦, TK. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (例如：, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® 病人, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

皮膚病反應

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

感染性並發症

已知, 該藥物, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, 平時, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

血壓

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 毫克 3 次/天， 11 天或 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 次/天， 11 天.

過量

症狀: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, 腹痛, 白細胞減少症, 貧血, повышение показателей функционального состояния печени.

治療: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. 消膽胺, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 毫克 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% 通過 24 ч и на 49-65% 通過 48 沒有.

顯示, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 g，每 6 h 在白天) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% 通過 24 ч и на 48% 通過 48 沒有.

Возможно повторение процедуры “отмывания” 根據臨床指徵.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

藥物相互作用

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 毫克/天) и метотрексатом (10-25 每週毫克).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. 據信, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

酶, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, 未知. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), C_最大 А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

已研究的體外圖示, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® 與其它藥物, метаболизирующимися CYP2C9 (苯妥英鈉, 華法林, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

在研究中, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, 包含 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-penitsillaminom, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. 不必要的. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (陡坎- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (例如：, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

疫苗接種

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. 然而, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

供應藥店的條件

該藥物是處方下發布.

條件和條款

這種藥物應存放在溫度不高於 25 ° c. 保質期 – 3 年.