Взаимодействия действующих веществ при применении пероральных лекарств
На процесс всасывания лекарственных веществ влияют различные факторы — как фармакокинетические показатели, так и пути введения лекарств в организм. Существенное влияние оказывают и такие факторы, как физико-химические свойства лекарственных веществ (размер молекулы, растворимость, стабильность, степень ионизации, способность к хелато- и комплексообразованию и т. д.) и лекарственных форм (например, распадаемость таблеток, наличие различной природы вспомогательных веществ и др.), время прохождения по пищеварительному тракту, наполнение пищеварительного тракта, многочисленные физиологические факторы организма больного (моторная и секреторная деятельность ЖКТ, рН среды, осмотическое давление, состояние аппарата всасывания и др.), процессы метаболизма (под действием бактериальной микрофлоры кишечника), состав и вязкость секретов, проницаемость слизистой оболочки пищеварительного тракта и многие другие.
Лекарственные вещества могут всасываться в любом отделе пищеварительного тракта. При совместном применении лекарственных препаратов часто наблюдается взаимное влияние на всасывание веществ в ЖКТ. Самое простое взаимодействие при приеме пероральных лекарств происходит между лекарственными препаратами и жидкостями, которыми их запивают. Установлено, что если запивать лекарство жидкостью в количестве более 200 мл, то всасывание веществ происходит значительно быстрее, чем принятых с количеством воды менее 25 мл. Это объясняется тем, что растворенные в жидкости гидрофильные лекарственные вещества распределяются на большей площади эпителия и лучше абсорбируются.
Всасыванию способствует также тонкий эпителиальный слой слизистой ротовой полости, которая хорошо васкуляризирована. Это значительно облегчает процесс всасывания. Однако вещества в ротовой полости находятся непродолжительное время, что и отражается на незначительных количественных показателях процесса всасывания.
Площадь поверхности желудочного эпителия значительна, но он покрыт тонким слоем слизи, поэтому степень всасывания лимитируется временем пребывания вещества в желудке. Кислая среда желудка благоприятствует всасыванию слабых кислот, которые, как правило, растворимы в липидах и находятся в неионизированной форме. Некоторые вещества, например пенициллины, разрушаются, что приводит к уменьшению их терапевтической эффективности.
В целом эффективность всасывания определяется скоростью опорожнения желудка и заметно уменьшается с приемом пищи, особенно жирной. Чтобы ускорить всасывание лекарственных веществ, их принимают натощак.
Тонкий кишечник обладает наибольшей всасывающей поверхностью из всех отделов пищеварительного тракта. Однако внутренняя его среда имеет различные значения pH, что влияет на качественные и количественные характеристики процесса всасывания лекарственных веществ в зависимости от их свойств. В двенадцатиперстной кишке pH 4-5; при дальнейшем продвижении по пищеварительному тракту среда становится все более щелочной и в нижнем отделе достигает pH 8.
Скорость всасывания лекарственных веществ также зависит от времени их прохождения через отделы кишечника. Это прежде всего касается веществ, которые транспортируются через клеточные мембраны путем облегченной диффузии (витамины группы В), плохо растворяются (гризеофульвин) или несут электрический заряд, затрудняющий проникновение через мембрану, например многие антибиотики.
В кишечнике абсорбируются даже слабые кислоты (например, ацетилсалициловая кислота), которые не ионизируются в кислой среде желудка в присутствии соляной кислоты. Некоторые лекарственные вещества инактивируются кишечной флорой, что снижает степень их всасывания и биодоступность. Кроме того, уменьшение периферического кровотока изменяет скорость всасывания, распределения и метаболизм веществ. В отличие от тонкого кишечника толстый кишечник не имеет ворсинок, однако всасывание веществ в нем возможно, хотя не столь эффективно.
Основное значение для лечебного эффекта при использовании комбинированных лекарств имеют те виды взаимодействия, которые связаны с изменением скорости (замедление или снижение) и полноты всасывания, в результате чего изменяется терапевтический эффект одного или нескольких действующих веществ. В отдельных случаях ограничение всасывания влечет за собой усиление желаемого эффекта. Например, при лечении энтерита и энтероколита тансалом (содержит танальбин и фенилсалицилат) вяжущее вещество ограничивает всасывание фенилсалицилата и тем самым усиливает его противомикробное действие в кишечнике.
Абсорбция лекарственных веществ в желудке и кишечнике обычно пропорциональна степени их липофильности. Всасывание неионизированных молекул идет быстрее, так как эти вещества являются более липофильными, чем ионизированные соединения.
Всасывание лекарственных веществ в ЖКТ зависит от pH среды, существенно влияющей на процесс их ионизации. Лекарственные вещества со свойствами слабых кислот хорошо всасываются в желудке, так как в кислой среде (pH желудка приблизительно 2,0) они меньше диссоциируют и легко проходят через клеточный барьер, тогда как лекарственные вещества со свойствами слабых оснований лучше всасываются в щелочной среде кишечника.
Важное практическое значение имеет изменение процесса всасывания лекарственных веществ под влиянием антацидных препаратов (алюминия гидроокись, альмагель, кальция карбонат осажденный, магния окись, натрия гидрокарбонат). Их пероральное применение приводит к повышению pH содержимого желудка, в результате чего повышается степень ионизации слабых кислот и происходит замедление прохождения ионизированных соединений через липидные слои биомембран. Этим объясняется снижение общего действия таких веществ, как антикоагулянты непрямого действия, барбитураты, фенилбутазон, дигоксин, ацетилсалициловая кислота, индометацин, некоторые сульфаниламиды, нитрофураны при совместном применении с антацидными препаратами. Такой эффект антацидных средств оказывается достаточным, чтобы полностью предотвратить снотворное действие производных барбитуровой кислоты при назначении в обычных терапевтических дозах. Поэтому в лечебной практике больным язвенной болезнью и гиперацидным гастритом назначают указанные лекарства с интервалом 3 часа. Имеются сведения о том, что одновременное применение тетрациклина (250 мг) и натрия гидрокарбоната (2,0 г) приводит к снижению абсорбции антибиотика на 50%. Однако применение антацидных средств с нестабильными в кислой среде лекарственными веществами, например панкреатином, предохраняет их от инактивации. Антацидные средства могут усиливать моторику желудка и образовывать комплексы, поэтому их влияние на всасывание многих лекарственных веществ практически непредсказуемо. Некоторые препараты, например альмагель, а также вазелиновое масло, на поверхности слизистой оболочки образуют слой, который затрудняет всасывание лекарственных веществ.
При длительном применении химиотерапевтических средств (неомицина, полимиксина, канамицина, тетрациклина, натрия парааминосалицилата и др.) может наступить «расстройство» процесса всасывания лекарственных и питательных веществ. Причиной является изменение состава кишечной микрофлоры (дисбактериоз). В результате роста бактероидов, клостридий, анаэробных лактобацилл уменьшается активность ферментов слизистой, принимающих участие в абсорбции лекарственных и питательных веществ (жиров, углеводов, протеинов, витаминов). Например, шестидневное пероральное применение неомицина сульфата (3 г в сутки) снижает концентрацию в крови феноксиметилпенициллина (0,25 г) в 2 раза, дигоксина (0,5 г) — в 3 раза. Поэтому при необходимости одновременного применения этих веществ в течение длительного времени следует рекомендовать парентеральное введение бензилпенициллина и соответствующую корректировку дозы гликозида.
Следует также учитывать, что изменения в составе кишечной микрофлоры под влиянием антибиотиков широкого спектра действия сопровождаются усилением эффектов аценокумарола и других веществ (неодикумарина (этил бискумацетата), фепромарона). Причиной этого взаимодействия является снижение микрофлорой кишечника синтеза витамина К2 — антагониста непрямых антикоагулянтов.
Изменение состава кишечной флоры под влиянием антибактериальных средств широкого спектра действия приводит к ускорению метаболизма эстрогенов. По этой причине при назначении антибиотика на фоне приема пероральных контрацептивных средств, содержащих эстроген, возможно наступление беременности. Поэтому их совместное применение не рекомендуется.
Не рекомендуется одновременное применение колибактерина, бифидумбактерина, бификола и антибактериальных средств, которые нивелируют эффекты бактериальных веществ. В кишечнике могут подвергаться гидролизу соли бензилпенициллина, строфантина и других веществ, поэтому их применяют парентерально.
Некоторые лекарственные вещества (мефенамовая кислота, аминогликозиды) токсически воздействуют на слизистую оболочку ЖКТ, что приводит к нарушению всасывания других лекарственных, а также питательных веществ.
Поскольку многие лекарственные вещества всасываются в проксимальной части тонкого кишечника, очень важно учитывать состояние моторики ЖКТ и скорость эвакуации содержимого кишечника, от чего зависит время наступления лечебного действия лекарства и его эффективность. Повышение холиномиметиками перистальтики кишечника снижает всасывание дигоксина, тогда как М-холиноблокаторы (атропина сульфат) и наркотические анальгетики (морфина гидрохлорид, препараты кодеина и др.) замедляют опорожнение желудка, что удлиняет контакт лекарственных веществ (дигоксина, ацетилсалициловой кислоты и др.) со слизистой, приводит к ее раздражению, а иногда к изъязвлению.
Некоторые вещества (препараты леводопы) при длительной задержке в желудке могут частично инактивироваться. Эти нежелательные процессы приводят к снижению эффективности лекарственной терапии и нежелательным ее проявлениям. Однако терапевтическая эффективность таких веществ, как дигоксин, дигитоксин, препараты железа возрастает, поскольку увеличивается всасываемость в результате более длительного их контакта со слизистой оболочкой кишечника.
Метоклопрамид улучшает перистальтику ЖКТ, что увеличивает время и полноту всасывания в кишечнике таких веществ, как диазепам, парацетамол, спирт этиловый, тетрациклины и приводит к снижению терапевтической эффективности веществ, которые медленно всасываются (дигоксин, циметидин, некоторые антибиотики).
Замедление моторики желудка и кишечника, вызванное лекарственными веществами, ведет к более полной абсорбции медленно всасывающихся препаратов — тетрациклина, дигитоксина. При язвенной болезни уменьшение моторики способствует длительному нахождению в желудке антацидов и более полному проявлению их лечебного эффекта.
При применении слабительных средств наблюдается усиление моторики ЖКТ и более быстрое выведение других одновременно принятых с ними препаратов. Например, длительный прием слабительных средств способствует повышенному выделению калия из организма, что необходимо учитывать при длительном применении препаратов дигиталиса (возможно проявление дигиталисной аритмии) и диуретических средств (усиление гипокалиемии).
Взаимное влияние на всасывание лекарственных веществ при их приеме внутрь — явление встречающееся весьма часто. Та же ацетилсалициловая кислота существенно снижает всасывание индометацина, диклофенака, дигоксина. Парааминосалициловая кислота примерно вдвое снижает всасывание рифампицина. Применение их раздельно с интервалом в 12 часов, а также внутривенное введение ПАСК не влияет на их всасывание. Концентрация рифампицина снижается под влиянием изониазида. При одновременном приеме дигоксина и неомицина (3 г) концентрация антибиотика в крови снижается в 3-5 раз, а время достижения максимальной концентрации его в крови увеличивается. При приеме неомицина за 3 часа до приема дигоксина площадь под кривой концентрации гликозида в крови уменьшалась на 46-64%, а при приеме с интервалом в 6 часов — на 25-31%. Имеются данные о замедлении всасывания витамина В12 под влиянием различных лекарственных веществ — контрацептивов, холестирамина и др. Всасывание цианокобаламина при приеме внутрь несколько улучшается при его совместном приеме с фолиевой кислотой.
Лекарственные вещества, содержащие двухвалентные металлы, снижают содержание тетрациклиновых антибиотиков в крови при их совместном применении. Так, под влиянием сульфата железа (40 мг) концентрация окситетрациклина снижается на 50-60%, метациклина — на 80- 85%, доксициклина — на 80-90%. Всасывание тетрациклина снижается не с одинаковой силой под влиянием различных солей железа. Например, тартрат железа замедляет всасывание антибиотика на 50%, глюконат железа, сукцинат железа — на 70-80%, а сульфат железа — на 85%. При одновременном приеме сульфата цинка 200 мг и тетрациклина концентрация последнего в крови снижается на 30-40%, в то время как концентрация доксициклина остается практически неизменной. При применении других веществ, содержащих ионы магния, алюминия или кальция, также уменьшается всасывание тетрациклинов.
Некоторые лекарственные вещества повышают всасывание других веществ при совместном применении. Так, кофеин способствует увеличению концентрации в крови феноксиметилпенициллина, главным образом за счет повышения процесса всасывания антибиотика в желудочно-кишечном тракте. Фенилбутазон повышает всасывание феноксиметилпенициллина; метоклопрамид повышает всасывание пивампициллина и тетрациклина.
При совместном приеме циметидина и тетрациклина или салициловой кислоты в результате торможения секреции соляной кислоты в желудке наблюдается снижение всасывания этих веществ. В свою очередь, антибиотик не влияет на всасывание циметидина. В других исследованиях не установлено влияние циметидина на фармакокинетические параметры ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.
Некоторые лекарственные вещества могут оказывать повреждающее воздействие на мембранные транспортные системы кишечника. Так, при совместном приеме неомицина сульфата, канамицина, полимиксинов, тетрациклинов и препаратов железа, витамина В12 или фолиевой кислоты может заметно снижаться всасываемость последних. Повреждение транспортных систем мембран эпителия кишечника наблюдается и при приеме фенитоина, который тормозит всасывание фолиевой кислоты.
Частой причиной уменьшения всасывания является непосредственное взаимодействие лекарств в просвете кишок в результате возникновения неактивных хелатных образований, или комплексонов. К хелатообразователям относят перорально вводимые препараты, которые высвобождают ионы кальция (глютаминат, пангамат, лактат и глюконат кальция, карбонат осажденный), магния (калия-магния аспартат, магния окись, магния сульфат) и алюминия (альмагель, альмагель А и др.). Эти лекарственные вещества легко образуют комплексоны с сердечными гликозидами, непрямыми антикоагулянтами, сульфаниламидами, фенилбутазоном и салицилатами. Это ставит под сомнение целесообразность таких комбинаций, как сердечные гликозиды с кальция пангаматом и панангином или кальция пангамата и сульфаниламидов для улучшения их переносимости.
По такому же принципу взаимодействуют антибиотики группы тетрациклина с ионами железа, кальция, магния, алюминия, цинка, марганца, кобальта. При сочетанном назначении тетрациклина с веществами, содержащими эти катионы, снижается его концентрация в организме. Поскольку тетрациклин оказывает бактерицидное действие, снижение его терапевтической концентрации в крови ниже 0,6 мкг/мл недопустимо. Установлено, что при лечении гиперацидного гастрита или язвенной болезни тетрациклином в сочетании с антацидными средствами (альмагелем, магния окисью, алюминия гидроокисью) возможно снижение концентрации антибиотика в крови больного на 90%. При сочетанном приеме тетрациклинов и железа закисного сульфата в дозе 200 мг уровень тетрациклина в крови снижается на 50%, метациклина гидрохлорида (рондомицина) и доксициклина гидрохлорида (вибрамицина) — на 85%. Подобного взаимодействия можно избежать, если их применять раздельно с трехчасовым интервалом.
Тетрациклины образуют комплексы с ионами кальция растущих зубов и костей в организме детей, если во время беременности матери длительно принимают тетрациклин. Это проявляется в виде гипоплазии зубов и их темно-желтой окраски из-за отложения кальций-тетрациклинового комплекса в зубной эмали и дентине. Поэтому не рекомендуется принимать антибиотики тетрациклинового ряда женщинам во время беременности и детям до 8 лет.
Хелаты могут образовывать и другие антибиотики — олеандомицин, оксациллин, диклоксациллин и линкомицин при взаимодействии с казеинатом кальция, присутствующим в молочных продуктах. Нерастворимый комплекс с пектинами пищи образует парацетамол. Возможно образование комплексов между лекарственными веществами (фенилбутазоном, рифампицином, глюкокортикоидами, жирорастворимыми витаминами) и желчными кислотами при приеме холестирамина, белой глины, активированного угля, так как они связывают желчные кислоты в кишечнике, дефицит которых может привести к нарушению абсорбции. Кроме того, холестирамин может непосредственно связать дигоксин, препараты кальция и другие вещества и тем самым снизить их всасывание. Натрия парааминосалицилат, связывая желчные кислоты, снижает всасывание рифампицина, поэтому эти вещества должны приниматься с интервалом 10-12 часов.
Однако следует помнить, что комплексообразующие соединения часто используются как антидоты при отравлениях солями железа, тяжелых металлов и солями алкалоидов. Для этих же целей используется феномен адсорбции, например, активированного угля, при отравлении тяжелыми металлами, микробными токсинами, лекарственными веществами, а также при диспепсии и метеоризме.
Лекарственные препараты, принятые перорально, могут взаимодействовать с компонентами пищи, что приводит к замедлению, ускорению или другим нарушениям всасывания как лекарственных, так и питательных веществ.
Лечебный эффект обуславливает лишь та концентрация лекарственных веществ, которая находится в биожидкости в растворенном состоянии и способна проникать в клетки и ткани. Связанная форма лекарственных веществ с белками, главным образом альбуминами, липопротеинами и другими элементами крови, представляет своеобразное депо и переходит в сыворотку крови только после снижения концентрации до определенного уровня. При комбинированной фармакотерапии или дополнительном введении в организм других веществ может происходить вытеснение из связанной формы ранее принятых веществ, что приводит к увеличению концентрации их активной формы в крови.
