Взаимодействие лекарственных веществ в процессе распределения в организме

После всасывания лекарственные вещества проходят длительный путь, прежде чем достигнуть места действия. Поступив в кровоток, они распределяются между тканями организма.

Распределение лекарственных веществ оценивается фармакокинетическими методами преимущественно по экстрацеллюлярной жидкости, включающей плазму крови, цереброспинальную жидкость, внутриглазную жидкость и жидкое содержимое желудочно-кишечного тракта. В норме объем экстрацеллюлярной жидкости у человека весом 70 кг принимается равным 15 л при общем количестве воды в организме около 40 л. Общий объем экстрацеллюлярной жидкости увеличивается при выпотах в брюшную и грудную полости, отеках и т. п., что может отражаться на распределении лекарств в организме.

Распределение лекарственных веществ в организме обычно происходит неравномерно, что обуславливается:

• различиями связывания веществ с тканями;
• неодинаковыми значениями pH последних;
• разной проницаемостью клеточных мембран.

Скорость поступления лекарственных веществ в ткани зависит от состояния местного кровотока, массы ткани и особенностей распределения их между тканью и кровью. Равновесие между скоростью поступления и всасывания веществ в хорошо васкуляризованных тканях достигается быстрее, чем в тканях с менее развитой системой кровоснабжения. У пациентов с сердечной недостаточностью снижается кровоток в печени и почках, в результате чего может снижаться эффективность диуретических средств. При нормализации гемодинамики действие салуретиков возрастает.

Увеличивается проникновение многих лекарственных веществ в органы и ткани с нарушенным кровообращением при улучшении реологических свойств крови. Салуретики, снижая вязкость крови и агрегацию тромбоцитов, значительно улучшают микроциркуляцию ацетилсалициловой кислоты, ксантинола никотината, пентоксифиллина, этамзилата, дипиридамола и др., что способствует улучшению распределения лекарственных веществ в участках органов, ранее недоступных вследствие нарушения микроциркуляции. Проникновение лекарственных веществ в ткани, например, беклометазона дипропионата или кромолин-натрия, может быть облегчено с помощью β₂-адреномиметиков (сальбутамола, тербуталина сульфата и др.).

Концентрация вещества в экстрацеллюлярной жидкости может измениться в условиях гипо- или гипергидратации. Поэтому диуретические средства, уменьшая объем экстрацеллюлярной жидкости, могут значительно повысить в ней концентрацию лекарственного вещества.

Каждое лекарственное вещество имеет свою структуру молекулы и характерное расположение активных функциональных радикалов в пространстве, что и обуславливает особенности его распределения в организме. Одни вещества поступают в жировую ткань, другие остаются в межклеточной жидкости, третьи связываются с определенными тканями. Характер распределения лекарственных веществ в тканях зависит от связывания с белками крови и тканевыми компонентами. Кислые соединения обычно лучше связываются с альбумином плазмы, а основные — с α₁-гликопротеином и/ или липопротеинами.

Лекарственные вещества переносятся кровью либо в растворенной (свободной) форме, либо в комплексе с различными компонентами — белками или клетками крови. Пассивная диффузия вещества во внесосудистое пространство или ткани, где и осуществляется фармакологическое действие, возможна только для его несвязанной (свободной) формы. Поэтому связывание с белками плазмы влияет на распределение лекарственного вещества в организме и на связь между общей его концентрацией в крови и фармакологической активностью.

Другими словами степень связывания вещества с белками крови определяет характер и выраженность его лечебного действия. Так, строфантин К, находясь в большом количестве в несвязанном виде с белками плазмы крови (связывается в количестве 2-3%), оказывает быстрый лечебный эффект — с одной стороны, а с другой — быстро выводится из организма. Дигитоксин, наоборот, связывается с белками крови в количестве более 90% от введенной дозы, поэтому его действие развивается медленно (в течение 10-14 часов) и столь же медленно он выводится из организма (Я. Б. Максимович, А. Я. Гайденко, 1988). Подобная закономерность характерна и для многих других лекарственных веществ: чем большее их количество находится в несвязанном состоянии, тем быстрее и сильнее действие.

Установлено, что при комбинированном применении лекарственных веществ нередко наблюдается конкуренция между ними за связывание с белковыми компонентами крови. Например, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, противомикробные сульфаниламиды и некоторые другие вещества обладают большим сродством с белками крови, чем антикоагулянты. При сочетанном их применении антикоагулянты связываются в меньшей степени, чем обычно, поэтому их эффективность более выражена, что может вызвать кровотечение. Антикоагулянты в сочетании с производными сульфонилмочевины связываются с белками крови сильнее и усиливают действие последних. Это явление заслуживает особого внимания в связи с частотой диабетических ангиопатий и нарушением свертывающей системы крови при сахарном диабете.

Практическое значение результаты конкуренции связывания лекарственных веществ с белком имеют тогда, когда они связываются на 85% и более.

Так, снижение содержания связанного с белком дигитоксина при сочетании с клофибратом (с 98 до 96%) приводит к увеличению свободного дигитоксина в крови, что может привести к развитию побочных эффектов. Связывание дигоксина с белком крови не превышает 50%, поэтому увеличение его свободной концентрации на 10-15% не имеет практического значения.

Иногда взаимодействие лекарственных веществ с белками крови имеет сложный опосредованный характер. Например, гепарин повышает активность липопротеинлипазы, которая активирует образование из триглицеридов свободных жирных кислот. Последние, в свою очередь, вытесняют из связи с белком лидокаин, пропранолол, йерапамил, дигитоксин, хинидин, фенитоин.

Ацетилсалициловая кислота вытесняет антикоагулянты из комплексов альбумин — антикоагулянт, что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови и, следовательно, к кровотечению. Однако такая опасность возникает чаще всего при длительном приеме максимальных доз лекарственных веществ.

Известно также специфическое связывание лекарств некоторыми тканями. Так, хорошо растворимые в липидах вещества, например, барбитураты, депонируются в жировой ткани. При выходе из наркоза или при диализе по поводу отравления барбитуратами проявляется феномен так называемого вторичного сна, развивающийся вследствие мобилизации этих веществ из жировых депо. Другим примером специфического депонирования лекарств у человека является накопление тетрациклинов в растущей костной ткани и дентине зубов.

Наиболее важным участком связывания лекарственных веществ являются специфические рецепторы. В области специфического рецептора концентрация лекарственного вещества значительно превышает его концентрацию в окружающей биологической жидкости, но ввиду относительно малого размера рецептора это связывание обычно практически не отражается на общей картине его распределения в организме.

После того, как свободная форма лекарственного вещества покидает кровоток, в крови остается связанная с белками форма. Она служит своеобразным депо, из которого высвобождается лекарственное вещество по мере его элиминации в результате распределения в организме, метаболизма и экскреции.

Накопление лекарственного вещества в той или иной ткани, выполняющей роль депо, может увеличить продолжительность или существенно изменить картину его действия. Так, например, тиопентал очень хорошо растворяется в липидах и после однократной внутривенной инъекции быстро проникает в ткань мозга, оказывая анестезирующее действие. Спустя несколько минут после начала накопления в мозговой ткани его концентрация в тканях снижается параллельно снижению концентрации в плазме крови, и по мере распределения в компартментах, где удельный кровоток ниже, анестезирующий эффект быстро исчезает. Однако, если проследить его судьбу в течение более длительного времени, то обнаруживается третья фаза распределения, во время которой тиопентал медленно высвобождается из жировой ткани. При многократном введении тиопентала он накапливается в большом количестве в жировой ткани, образуя депо, обеспечивающее длительное анестезирующее действие.

Некоторые лекарственные вещества, например, противомалярийные средства, могут накапливаться в клетках в более высоких концентрациях, чем во внеклеточной жидкости за счет связывания с белками, фосфолипидами и нуклеиновыми кислотами. Так, хлорохин в клетках глазной и печеночной тканей может присутствовать в концентрациях, в тысячу раз превосходящих концентрацию в плазме крови. Лекарственное вещество в кровь поступает по мере элиминации. Однако скорость высвобождения из депо иногда оказывается слишком малой и не обеспечивает уровня концентрации в крови, необходимой для проявления лечебного действия. Другими словами, такое депо не эффективно, так как не обеспечивает длительный системный эффект.