Взаимодействие лекарственных веществ при их выведении из организма

Конечным этапом фармакокинетических взаимодействий является экскреция — процесс выведения лекарственных веществ или продуктов их метаболизма из организма без дальнейшей химической модификации.

Экскреция осуществляется преимущественно через почки, а также с желчью, через кишечник, легкие, со слюной, потом, грудным молоком. Последняя не имеет существенного значения для матери, но может иметь серьезные последствия для ребенка. Выведение некоторых лекарственных веществ с молоком обусловлено тем, что pH грудного молока несколько более кислая, чем pH плазмы крови, поэтому вещества, представляющие собой слабые основания, могут быть обнаружены в молоке в концентрациях равных и даже более высоких, чем в плазме крови. Препараты-неэлектролиты легко проникают в молоко, независимо от рН среды.

Совокупность процессов биотрансформации (метаболизма) и экскреции лекарственных веществ носит название элиминации. Она имеет важное практическое значение и количественно выражается периодом полуэлиминации (полувыведения, Т_1/2), т. е. временем (в часах или минутах), в течение которого исчезает половина введенного в организм лекарственного вещества (или его концентрация в плазме уменьшается в 2 раза). Например, Т_1/2 толбутамида равен 5 ч. Однако при сочетанном применении с хлорамфениколом Т_1/2 толбутамида возрастает до 14 ч.

Период полувыведения лекарственного вещества определяется величиной его общего клиренса (Cl). Общий клиренс представляет собой сумму почечного (Cl_поч) и внепочечного (Cl_в/поч) клиренсов. Почечный клиренс равен объему плазмы (в мл), полностью «очищенному» от лекарственного вещества за 1 мин. за счет его выведения с мочой. Величину клиренса определяют фильтрация, резорбция и канальцевая секреция. Так, для глюкозы Cl_поч=0, поскольку глюкоза, введенная в кровь, не только полностью фильтруется, но и полностью реабсорбируется. Для парааминогиппуровой кислоты Cl_поч=600 мл/мин.^-1, так как она фильтруется и секретируется в просвет почечных канальцев, но практически не реабсорбируется.

Величина почечного клиренса лекарственных веществ может изменяться в результате их взаимодействия в почках. Главным механизмом взаимодействия лекарственных веществ в почках считают конкуренцию между слабыми кислотами и слабыми основаниями за механизмы активного канальцевого транспорта. Так, при щелочной реакции мочи увеличивается общий клиренс «кислых» веществ (ацетилсалициловой кислоты, фенилбутазона, барбитуратов, салицилатов, сульфаниламидов). Поэтому при лечении сульфаниламидами для предупреждения развития их побочных эффектов рекомендовано щелочное питье. Этот факт нередко используют в медицинской практике для лечения отравлений барбитуратами. Наоборот, выведение кодеина, морфина, новокаина возрастает при кислой реакции мочи. Только в кислой среде разлагается гексаметилентетрамин на аммиак и формальдегид, которые и оказывают в основном противомикробное действие. Поэтому гексаметилентетрамин целесообразно сочетать с ацидифицирующими мочу средствами.

Конкурируя за активный транспорт при секреции в канальцах нефрона, одно лекарственное вещество снижает выведение и повышает содержание в организме другого. Например, выведение дигоксина понижают амиодарон, верапамил; пенициллинов — индометацин, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота. В основе взаимодействия препаратов лития и тиазидных диуретиков лежит повышение канальцевой реабсорбции последних, в результате чего их токсичность возрастает.

При длительном одновременном применении фуросемида и индометацина происходит угнетение канальцевой секреции первого и уменьшение общего клиренса второго вещества, что клинически проявляется снижением диуреза и возможным появлением побочного действия индометацина. В то же время фуросемид блокирует секрецию аминогликозидов, повышает их концентрацию в крови, что может привести к нефронекрозу при длительном применении указанной комбинации. Фуросемид подавляет также клиренс ампициллина, цефалоспоринов.

Различаются транспортные механизмы секреции анионов и катионов. В норме выводятся те продукты метаболизма, которые образуют конъюгаты с глицином, сульфатами, глюкуроновой кислотой. При секреции разных соединений в виде анионов наблюдается конкуренция между ними. Это явление используется в лечебных целях. Так, пробенецид блокирует интенсивную канальцевую секрецию пенициллинов, обеспечивая высокую концентрацию последнего в плазме крови, что используется при лечении целого ряда инфекционных заболеваний мочеполовой системы.

Хинидин почти в 2 раза повышает концентрацию дигоксина в крови вследствие уменьшения его канальцевой секреции, а также вытеснения дигоксина из участков связывания с белками.

Глюкокортикоиды могут повысить почечную секрецию салицилатов, поэтому внезапное прекращение введения глюкокортикоидных препаратов может вызвать отравление салицилатами.

Менее существенное влияние на выведение лекарственных веществ оказывает изменение скорости клубочковой фильтрации на фоне препаратов, воздействующих на почечный кровоток. Так, дигоксин по мере достижения компенсации кровообращения способен увеличить выведение фуросемида с соответствующим увеличением его диуретического действия.

Необходимо учитывать то, что взаимодействие лекарственных веществ на уровне их секреции имеет практическое значение, если при монотерапии основное вещество (или его активный метаболит) секретируется в канальцевом аппарате почек более чем на 80%, а у больного нарушены процессы почечной фильтрации и реабсорбции.

Для лекарственных веществ, выделяющихся из организма не через почки, важно учитывать печеночный клиренс (Cl_печ). Экскреция с желчью имеет значение для веществ (при наличии в молекуле полярной и липофильной групп; продуктов коньюгации, особенно с глюкуроновой кислотой) с молекулярной массой > 300. Для веществ, которые подвергаются биотрансформации в печени или связываются в ней, этот показатель может быть очень высоким. Например, для морфина Cl_печ =1500 мл/мин.^-1. Печеночный клиренс для многих лекарственных веществ (хлорпромазин и др.) снижается под влиянием ингибиторов микросомальных ферментов печени или под воздействием веществ, уменьшающих кровоток в печени (например, хлорамфеникол, циметидин). И наоборот, при применении индукторов ферментов печени (фенобарбитал, рифампицин и др.) печеночный клиренс возрастает.

Выведение веществ с потом и слюной играет незначительную роль в общей элиминации.

Таким образом, результат взаимодействия лекарственных веществ в фармакокинетической фазе — изменение всасываемости, биодоступности, распределения, интенсивности метаболических процессов и выведения — в конечном итоге обуславливает изменение концентрации препарата в крови.