Тромбоцитопении

Тромбоцитопении — группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов в крови ниже нормы, т. е. менее 150 Г в 1 л.

Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено их повышенным разрушением либо повышенным потреблением и недостаточным образованием. Наиболее часто патогенез тробоцитопений связан с повышенным разрушением тромбоцитов.

Выделяют наследственные и приобретенные тромбоцитопении. При многих наследственных тромбоцитопениях наблюдается изменение различных функциональных свойств тромбоцитов, что дает основания относить эти заболевания к группе тромбоцитопатий. Описаны единичные случаи тромбоцитопений, связанных с нарушением активности ферментов гликолиза или цикла трикарбоновых кислот (Кребса), а также с наследственным нарушением образования в организме тромбоцитопоэтинов.

Приобретенные тромбоцитопении разделяют по генезу повреждения мегакариоцитарно-тромбоцитарного аппарата на иммунные и формы, обусловленные механической травматизацией тромбоцитов (при гемангиомах, спленомегалии и др.), угнетением пролиферации клеток костного мозга (при апластической анемии, химическом и радиационном повреждении костного мозга), замещением костного мозга опухолевой тканью, соматической мутацией (при пароксизмальной ночной гемоглобинурии), повышенным потреблением тромбоцитов (при тромбозах, ДВС-синдроме и др.), недостаточным содержанием в организме кобаламинов или фолиевой кислоты.

Иммунные тромбоцитопении, в свою очередь, делятся на четыре группы:

• аллоиммунные, при которых разрушение тромбоцитов связано с несовместимостью по одной из групповых систем крови, либо с трансфузией реципиенту чужих тромбоцитов при наличии к ним антител, либо с проникновением антител в организм ребенка от матери, предварительно иммунизированной антигеном, отсутствующим у нее, но имеющимся у ребенка;
• трансиммунные, при которых ауто-антитела матери, страдающей аутоиммунной тромбоцитопенией, проникают через плаценту и обусловливают развитие тромбоцитопении у ребенка;
• гетероиммунные, связанные с нарушением антигенной структуры тромбоцитов под влиянием вируса или в результате появления нового антигена или гаптена;
• аутоиммунные, при которых антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена.

Иммунные тромбоцитопении встречаются наиболее часто, причем у детей обычно наблюдаются гетероиммунные варианты, а у взрослых — аутоиммунные. В целом же последние отмечаются чаще.

В зависимости от того, против какого антигена направлены антитела, аутоиммунные тромбоцитопении можно разделить на две группы:

• с антителами против антигена тромбоцитов;
• с антителами против антигена мегакариоцитов.

Если причину аутоагрессии выявить не удается, аутоиммунная тромбоцитопения обозначается как идиопатическая, в тех случаях, когда она является следствием какого-либо основного заболевания как симптоматическая.

Аутоиммунная тромбоцитопения

Этиология и патогенез аутоиммунной тромбоцитопении

В 1915 г. было высказано предположение, что в основе заболевания лежит нарушение созревания мегакариоцитов каким-то фактором, возможно, находящимся в селезенке. Эта гипотеза многие годы была признанной, в ее пользу свидетельствовало наличие в костном мозге большого количества молодых мегакариоцитов, отсутствие вокруг мегакариоцитов венчика из тромбоцитов.

В 1916 г. Kaznelson высказал предположение, что при идиопатической аутоиммунной тромбоцитопении, или тромбоцитопенической пурпуре, имеет место повышенное разрушение тромбоцитов в селезенке. Однако гистологическое исследование не подтвердило это предположение.

Исследования с меткой тромбоцитов показали, что во всех случаях тромбоцитопенической пурпуры имеет место резкое уменьшение продолжительности жизни клеток — несколько часов вместо 7—10 дней.

Доказано, что в большинстве случаев тромбоцитопенической пурпуры количество тромбоцитов, образующихся в единицу времени, не уменьшается, как это предполагалось ранее, а значительно увеличивается по сравнению с нормой — от 2 до 6 раз. Увеличение числа мегакариоцитов и гиперпродукция тромбоцитов связаны с увеличением количества тромбоцитопоэтинов в ответ на низкое количество тромбоцитов в периферической крови.

Количество деятельных мегакариоцитов не уменьшено, а увеличено. Большое количество молодых мегакариоцитов, быстрое отщепление тромбоцитов от мегакариоцитов и быстрый их выход в циркуляцию создают визуально ошибочное впечатление, что мегакариоциты при тромбоцитопенической пурпуре недеятельны.

В отличие от наследственных форм тромбоцитопенической пурпуры, при которых уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов обусловлено дефектом структуры их мембраны или энергетики тромбоцитов в связи с нарушением активности ферментов гликолиза или цикла трикарбоновых кислот, разрушение тромбоцитов при иммунных тромбоцитопениях следствие воздействия на них антител. В тех случаях, когда количество антитромбоцитарных антител очень велико или когда антитела направлены против антигена мегакариоцитов, отсутствующего на поверхности тромбоцитов, возможно нарушение образования мегакариоцитов.

Впервые наличие гуморального фактора в плазме больного тромбоцитопенической пурпурой доказал Harrington в 1951 г. путем введения себе плазмы больного тромбоцитопенической пурпурой, сразу после чего развивалась кратковременная тромбоцитопения с соответствующими клиническими проявлениями.

Чаще всего антитела при иммунных тромбоцитопениях неполные, фиксируются на тромбоцитах, нарушая их функцию, способствуют их гибели, но не вызывают агглютинации.

Методом тромбоагглютинации выявляются лишь полные антитела, вызывающие агглютинацию при смешивании сыворотки больного с тромбоцитами донора. Кроме того, антитела чаще всего обнаруживаются на поверхности клеток, а не в сыворотке. Поэтому метод тромбоагглютинации крайне редко дает положительный результат при четком отрицательном контроле. Нередко агглютинация возникает не только в опыте, но и в контроле, что объясняется агрегацией тромбоцитов, практически неотличимой от агглютинации. Поэтому невозможно использование для определения антитромбоцитарных антител не только метода тромбоагглютинации, но и прямой и непрямой проб Кумбса.

Тест Штеффена, широко используемый для определения антитромбоцитарных антител, основан на определении потребления антиглобулина. Однако чувствительность его незначительна в связи с малочувствительным методом тестирования антиглобулина. Кроме того, этот тест чаще всего ставится в непрямом варианте, когда для определения используется сыворотка больных, и поэтому часто дает ложно- положительный результат при использовании донорской сыворотки и сыворотки больных с другими заболеваниями.

Более чувствительными и надежными являются методы обнаружения антитромбоцитарных антител, основанные на определении способности антител сыворотки больного повреждать тромбоциты здоровых людей и на выявлении продуктов распада тромбоцитов.

При исследовании методом Karpatkin—Siskind определяется скорость освобождения фактора 3 тромбоцитов. При этом у большинства больных тромбоцитопенической пурпурой в сыворотке обнаруживаются антитела, относящиеся к классу IgA (3-го субкласса). Эти же антитела могут быть элюированы из экстрактов селезенки, удаленной у больного тромбоцитопенической пурпурой.

Применяется также тест освобождения из тромбоцитов под влиянием сыворотки больных меченого серотонина.

Однако чувствительность этих методов также до определенной степени ограничена, так как они позволяют выявить лишь сывороточные антитела, имеющиеся далеко не у всех больных; кроме того, эти методы не дают возможности дифференцировать изо- и аутоантитела.

Метод Диксона основан на количественном определении антител на поверхности тромбоцитов. Установлено, что содержание иммуноглобулина класса G на поверхности тромбоцита у здорового человека достигает 14*10^-15 г. При иммунных тромбоцитопениях количество его возрастает до 20*10^-15 — 250*10^-15 г. Данный метод обнаружения антитромбоцитарных антител наиболее информативный, но очень трудоемкий и поэтому не может быть рекомендован для широкого применения в практике. Кроме того, существует определенная нижняя граница количества тромбоцитов, при которой можно исследовать количество антител на их поверхности.

При очень низком содержании тромбоцитов (менее 50000 в 1 мкл) метод Диксона неприемлем.

Помимо метода Диксона, исследование антитромбоцитарных антител может проводиться с помощью очищенных антител, меченных радионуклидами или ферментами, или с использованием иммунофлюоресценции. Последний метод очень прост, но в связи с тем, что на нормальных тромбоцитах содержатся иммуноглобулины, иногда трудно отличить норму от патологии. Использование параформальдегида частично устраняет неспецифическое свечение, оставляя (по мнению автора) лишь то, которое связано с антителами. Однако и при такой методике может наблюдаться неспецифическая флюоресценция.

Клинические проявления аутоиммунной тромбоцитопении

Чаще всего заболевание начинается остро и характеризуется либо рецидивирующим, либо затяжным течением; иногда возможно постепенное развитие заболевания.

Традиционное деление тромбоцитопенической пурпуры на острую и хроническую формы (при этом под хронической формой идиопатической тромбоцитопении подразумевается, по существу, аутоиммунная тромбоцитопения, а под острой — гетероиммунная) нельзя признать удачным, так как характер первых клинических проявлений заболевания не позволяет отнести каждый конкретный случай тромбоцитопенической пурпуры к определенной нозологической форме.

Идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопения, или тромбоцитопеническая пурпура, развивается без явной связи с какими-либо предшествующими заболеваниями, а симптоматическая наблюдается при хроническом лимфолейкозе, миеломной болезни, активном гепатите, системной красной волчанке, ревматоидном артрите. В связи с общностью патогенеза идиопатическая и симптоматическая аутоиммунные тромбоцитопении нередко протекают одинаково, но определенное влияние нозологической формы на особенности клинического течения заболевания сохраняется.

Тромбоцитопенический геморрагический синдром, наблюдающийся при идиопатической аутоиммунной тромбоцитопении, характеризуется кровоизлияниями в кожу и кровотечениями из слизистых оболочек. Кровоизлияния могут иметь вид экхимозов, чаще всего локализующихся на конечностях, туловище, главным образом по передней поверхности; возможно появление кровоизлияний в местах инъекций. Петехии обычно возникают на нижних конечностях. Иногда кровоизлияния появляются на лице, конъюнктиве, на губах. Возникновение их свидетельствует о возможности кровоизлияний в мозг. Пробы на ломкость капилляров нередко положительные. Увеличение размеров селезенки и печени не характерно.

Лабораторные показатели при аутоиммунной тромбоцитопении

При исследовании периферической крови регистрируется снижение количества тромбоцитов (иногда вплоть до полного их исчезновения) при нормальном или повышенном содержании плазменных факторов свертывания.

Говорить о критическом, пороговом содержании тромбоцитов, при котором проявляются признаки геморрагического диатеза, не представляется возможным, так как эта цифра зависит от характера поражения тромбоцитов и их функционального состояния. В тех случаях, когда содержание тромбоцитов превышает 50 Г в 1 л, геморрагический диатез наблюдается редко.

Возможно возникновение морфологических изменений тромбоцитов — увеличение их, иногда значительное, появление голубых кровяных пластинок с небольшим количеством зернистости. Могут появляться малые формы тромбоцитов, отмечается их пойкилоцитоз. Уменьшается количество отростчатых форм, выявляемых при фазово-контрастном исследовании.

Содержание эритроцитов и гемоглобина может быть нормальным. Иногда наблюдается постгеморрагическая анемия. У некоторых больных имеет место сочетание аутоиммунной тромбоцитопении с аутоиммунной гемолитической анемией.

Морфология эритроцитов зависит от того, имеется ли у больного анемия и какого она характера. Степень ретикулоцитоза определяется интенсивностью кровопотери или гемолиза. Содержание лейкоцитов у большинства больных нормальное или несколько увеличенное. Лейкопения наблюдается при одновременном поражении двух или трех ростков кроветворения. У части больных выявляется эозинофилия.

У большинства больных отмечается увеличение числа мегакариоцитов в костном мозге, иногда содержание их не превышает норму. Временное снижение количества мегакариоцитов вплоть до полного их исчезновения может наблюдаться лишь при обострении заболевания. Часто обнаруживаются увеличенные мегакариоциты, преобладают молодые формы клеток.

При тромбоцитопенической пурпуре мегакариоциты ничем не отличаются от обычных, за исключением того, что вокруг них редко видны тромбоциты. Это связано не с нарушением функции отшнуровки тромбоцитов от мегакариоцитов, а с быстрой отшнуровкой тромбоцитов в циркуляцию и с наличием большого количества молодых мегакариоцитов, не способных к отшнуровке. Поэтому неправильно говорить в заключении о нарушенной отшнуровке тромбоцитов при тромбоцитопенической пурпуре. Иногда обнаруживается раздражение красного ростка костного мозга, связанное с кровотечением или повышенным гемолизом.

В гистологических препаратах костного мозга у большинства больных обнаруживается нормальное соотношение между жировым и красным костным мозгом; количество мегакариоцитов, как правило, у большинства больных увеличивается.

Время кровотечения, определенное по методу Дьюка и особенно, по методу Айви в модификации Бархгревинка, часто увеличено.

Ретракция кровяного сгустка снижена. Свертываемость крови у большинства больных нормальная. Не изменены показатели каолин-кефалинового и аутокоагуляционного тестов. Нередко при аутоиммунной тромбоцитопении наблюдаются функциональные нарушения тромбоцитов; у ряда больных уменьшается адгезия их к стеклу, нарушена АДФ-, тромбин- и коллагенагрегация.

Диагностика идиопатической аутоиммунной тромбоцитопении

Диагностика идиопатической аутоиммунной тромбоцитопении, или тромбоцитопенической пурпуры, основывается на характерной клинической картине и результатах лабораторных тестов.

Первый этап дифференциальной диагностики предполагает исключение у больного аплазии кроветворения, гемобластозов, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, B₁₂-дефицитной анемии, метастазов рака, для чего производятся стернальная пункция, трепанобиопсия костного мозга, исследуется гемосидерин в моче.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в костном мозге в результате соматической мутации образуются тромбоциты, эритроциты и лейкоциты с неполноценной мембраной, легко разрушающиеся в периферической крови под влиянием комплемента. Несмотря на тромбоцитопению, иногда выраженную при этом заболевании, кровоточивость наблюдается редко, имеется склонность к тромботическим осложнениям.

Тромбоцитопении в сочетании с макроцитарной гиперхромной анемией наблюдается при дефиците в организме метилкобаламина или фолиевой кислоты в результате нарушения деления всех клеток костного мозга в связи с нарушением образования ДНК. Степень тромбоцитопении при этом чаще всего небольшая и, за исключением редчайших случаев, кровоточивости у больных не наблюдается.

Особую группу составляют тромбоцитопении потребления, наблюдающиеся при тромбозах и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдроме).

Второй этап диагностики — дифференциация нозологических форм в группе наследственных и иммунных тромбоцитопений.

В некоторых случаях подспорьем в дифференциальной диагностике может быть семейный анамнез, но иногда, особенно при рецессивно наследуемых формах, больной является в семье единственным представителем, страдающим данным заболеванием.

Существенную роль в диагностике наследственных тромбоцитопений играют морфологический анализ тромбоцитов, определение их функциональных свойств, а также наличие лабораторных и клинических проявлений наследственной патологии, присущих некоторым формам тромбоцитопатии, протекающей с тромбоцитопеническим синдромом.

Нарушение функционального состояния тромбоцитов наблюдается как при наследственных, так и при иммунных тромбоцитопениях, поскольку наличие антител обусловливает не только уменьшение продолжительности жизни тромбоцитов, но и нарушение их функции.

Число мегакариоцитов в пунктате и трепанате костного мозга в подавляющем большинстве случаев нормальное или повышенное, и лишь изредка в периоды обострения заболевания или при особенно тяжелых его формах понижено (наличие антигемакариоцитарных антител).

Таким образом, диагностика аутоиммунной тромбоцитопении основывается на следующих критериях:

• отсутствии признаков заболевания в раннем детстве;
• отсутствии морфологических и лабораторных признаков, характерных для наследственных форм тромбоцитопений;
• отсутствии клинических или лабораторных признаков заболевания у кровных родственников;
• эффективности кортикостероидной терапии (с нередкими рецидивами в период отмены);
• обнаружении, если это возможно, антитромбоцитарных антител с помощью метода Диксона или других методов.

Косвенно о наличии аутоиммунной тромбоцитопении свидетельствуют сочетание пониженного содержания тромбоцитов в крови с аутоиммунной гемолитической анемией, выявление антиэритроцитарных антител с помощью пробы Кумбса или агрегатгемагглютинационной пробы. Однако отсутствие признаков гемолитической анемии не исключает аутоиммунный характер тромбоцитопении.

Во всех случаях аутоиммунной тромбоцитопении следует исключить симптоматические формы, связанные с хроническим лимфолейкозом, системной красной волчанкой, активным гепатитом или с другими заболеваниями.