Sorafenib
Ne zaman ATH: L01XE05
Farmakolojik etki
Farmakodinamika
Sorafenib çok kinaz inhibitörüdür. Proliferatiou opuholvyh hücreleri tüp bebek azaltır. Görüntü, o sorafenib birçok ağır geliyorsa Hücre içi kinaz (c-CRAF, Güzel güzel и мутантную) ve kinaz, hücre yüzeyinde yer alan (KİT, FLT- 3, SAĞ, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 ve PDGFR- β). Inanılır, tümör hücre sinyal sistemleri ile ilgili bu kinazlarm bazıları o, anjiyogenez ve apoptozis. Sorafenib insanlarda hepatosellüler karsinom ve renal hücreli karsinom tümör büyümesini engeller.
Farmakokinetik
Sorafenib tablet aldıktan sonra, onun ortalama göreli bioavailability 38-49%. Sorafenib yarı ömrü yaklaşık de 25-48 saat. Bunun için Sorafenibin dozlarda tekrarlanan aldıktan olduğunu 7 gün sonuçlandı -7 içinde tek bir doz alarak karşılaştırıldığında birikimi 2.5 x artış.
Sorafenib içinde elde plazma konsantrasyon denge 7 günler, maksimum/minimum konsantrasyon oranı az 2.
Emilim ve dağıtımı
En yüksek konsantrasyonları (DANmaksimum) sorafenib plazma elde sonra yaklaşık 3 saat sonra yenmesi. Orta biyoyararlanım sorafenib ile gıda yağ alındığında açlık içinde biyo yakındır. Yağ yemek en yüksek olan alındığında yaklaşık biyoyararlanımı azalır 29 % uyuşturucu oruç karşı. Ne zaman oral dozlarda atanması, aşırı 400 mg 2 günde bir kez, ile ortamaksimum ve "konsantrasyon-time" eğri altındaki alan (EAA) proportion için artırın değil.
İletişim proteinleri – 99.5 %.
Metabolizma ve atılım
Sorafenibin Metabolizma yapılmış, başlıca, oksidasyon ile karaciğerde, CYP3A4 izoenziminin aracılık ettiği, ve glyukuronirovaniya tarafından, UGT1A9 aracılı. Conjugates sorafenib, bakteriyel etkinlik glucuronidase nedeniyle sindirim sistemi içinde bölünebilir, Bu reabsorbirovat′sâ nekon″ûgirovannomu tıbbi anlamına gelir sağlar. Bu işlem paromisin eşzamanlı kullanımını etkiler, sorafenib için ortalama bioavailability azaltılması 54 %.
Sorafenib dengeyi ulaştıktan sonra yaklaşık sorumluydu 70-85 %. Belirlenen 8 Sorafenibin metabolitleri, 5 Bu plazma içinde bulunan. plazmada Sorafenibin ana dolaşan metaboliti – pyridine N-oksit, Tüp Bebek faaliyet vardır, Sorafenibin faaliyetine benzer, ve yaklaşık 9-16%.
Doz içeri girdiğinde 100 sorafenib için formu çözümde mg 14 gün Görüntülenen 96% Uygulanan dozun, 77% dışkıyla vücuttan atılır, 19% – glukuronidler şeklinde idrar. Değişmeyen sorafenib, miktarında 51% Uygulanan dozun, Dışkıda tespit.
Farmakokinetik özel nüfus
Demografik verilerin analizi gösterir, doz düzeltme yaş ya da cinsiyet bağlıdır gerekli değildir.
Çocuklar
kayıp çocuk ilacın farmakokinetiği üzerine veri.
Böbrek yetmezliği
Bir tek doz aldıktan sonra Farmakokinetiku sorafenib okudu 400 MG normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ve ışık olan hastalar (kreatinin klirensi (CC) 50-80 ml / dakika.), srednetâželym (KK 30 için < 50 ml / dakika.) ve ağır (CC < 30 ml / dakika.) böbrek fonksiyon azalma, diyaliz gerektirmeyen. Böbrek işlevinin azaltma etkisi farmakokinetiku sorafenib tespit edilmedi. Hastalar için ışık ile, böbrek fonksiyon srednetâželym veya ağır düşüş, Hemodiyaliz gerektirmeyen, azaltmak gerekir dozajı yok.
Karaciğer yetmezliği
Sorafenib görünür, başlıca, karaciğer. Hafif olan hastalarda (A sınıfı sınıflandırma Child-Pugh) ya da orta (B sınıfı sınıflandırma Child-Pugh) bozulmuş karaciğer fonksiyon, Farmakokinetik parametreler aynı sorafenib vardı, olarak normal hepatik fonksiyonu olan hastalarda. Ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (C Sınıfı sınıflandırma Child-Pugh) Sorafenibin farmakokinetiği incelenmemiştir.
Tanıklık
- Metastatik renal hücreli karsinom.
- Hepatosellüler karsinom.
Kontrendikasyonlar
- Sorafenibu veya başka bir bileşen ilacın aşırı duyarlılık.
- Gebelik ve laktasyon.
- Çocukluk (etkinlik ve güvenliği kanıtlanmamıştır).
Dikkatlice:
- Ne zaman cilt hastalıkları,
- hipertansiyon,
- artan kanama veya kanama öyküsü,
- kararsız angina,
- miyokardiyal enfarktüs,
- Ne zaman terapisi ile irinotecan ve docetaxel ile birlikte.
Doz ve Yönetim
Sorafenibin önerilen günlük dozu 800 mg (4 tabletler için 200 mg). Günlük doz iki adımda reçete (2 Tabletler 2 günde bir kez), veya öğün aralarında, veya birlikte gıda ile, yağ, düşük veya orta miktarını içeren. Tabletler yuttu, Bir bardak su ile. Tedavi kadar devam edilir, Sürece ilacın klinik etkinliği olarak, ya da kabul edilemez toksik etkisi kadar. Olası advers ilaç reaksiyonlarının geliştirilmesi geçici olarak durdurulması ve / veya sorafenib doz azaltılması gerekebilir. Gerekirse, doz sorafenib indirgenebilir 400 mg 1 günde bir kez.
Öneriler cilt toksisitesi gelişiminde sorafenib dozunun azaltılması:
| Dermal toksisite derecesini | Bölümler | Sorafenib doz modifikasyonu için öneriler |
| 1-Ben derecesi: uyuşma, disestezidir, parestezi, ağrısız şişlik, kollarda veya bacaklarda eritem veya rahatsızlık, hastanın normal aktivitesine müdahale etmeyen | Arka arkaya herkes | Tedavi lokal semptomatik tedavi ile devam. |
| 2-Ben derecesi: eritem ve ellerde veya ayaklarda şişme, ağrı eşlik, ve/veya rahatsızlık hissi, Bu hastanın normal aktivitesini kısıtlayan. | İlk olay | Tedavi düşük doz Neksavara kullanmaya devam ediyor (400 mg/gün 28 günler) ve yerel semptomatik tedavi ile. Hiçbir gelişme içinde yoksa 7 günler – cm. aşağıda. Doz toksisite düzeyini azaltarak döndükten sonra Eğer 0-1 derece, içinden 28 Sorafenib gün dozu tam doz arttırılmıştır. |
| Azaltma yokluğu yoğunluk deri belirtileri için 7 günler | Neksavarom tedavisi askıya alma 7 ya da daha fazla gün (Cilt toksisitesi değil yuvalanmışsa veya şiddeti düşer kadar 1 toksisite). Ne zaman sen yeniden tedavi azaltmak doz Neksavara için 400 mg/gün her gün. | |
| 2-Oh ya da 3-cü Bölüm geliştirme Cilt Toksisite | Neksavarom tedavisi askıya alma 7 ya da daha fazla gün (Cilt toksisitesi değil yuvalanmışsa veya şiddeti düşer kadar 1 toksisite). Ne zaman terapi devam – dozu Neksavara için azaltmak 400 mg/gün günlük. | |
| Eğer sen karşılaşmak Cilt toksisite 4-kez | Neksavarom tedavi kesilmelidir. Terapi durdurma kararı sorafenibom hastanın durumu ve tercihleriyle klinik değerlendirilmesi dayalı gerekir. | |
| 3-Ben derecesi: nemli deskuamasyon, ülserleşme, kabarcık veya el veya ayak ifade ağrı, veya rahatsızlık, nepozvolâûŝie svoiprofessional′nye görev veya hizmet kendini gerçekleştirmek için hasta | Ne zaman sen ilk oluşumu | Neksavarom tedavisi askıya alma 7 ya da daha fazla gün (Cilt toksisitesi değil yuvalanmışsa veya şiddeti düşer kadar 1 toksisite). Hemen bir lokal semptomatik tedavisi tayin. At Özgeçmiş terapi azaltmak doz Neksavara için 400 mg/gün günlük. Eğer doz toksisite düzeyini azaltma sonra 0-1 döndürür derecesi, içinden 28 Sorafenib gün dozu tam doz arttırılmıştır |
| 2-Ohm Bölüm | Neksavarom tedavisi askıya alma 7 ya da daha fazla gün (Cilt toksisitesi değil yuvalanmışsa veya şiddeti düşer kadar 1 toksisite). Hemen bir lokal semptomatik tedavisi tayin. Ne zaman sen yeniden tedavi azaltmak doz Neksavara için 400 mg/gün günlük. | |
| 3-EM ne zaman Bölüm | Neksavarom tedavi kesilmelidir. Sorafenib tedavisi iptal kararı hasta ve onun tercihlerine klinik değerlendirme dayandırılmalıdır. |
Hastaların ayrı gruplar
Çocuklar
Sorafenib amacı güvenliği ve etkinliği çocuklarda ortaya konmamıştır.
Doz ayarlaması, Hasta yaş bağlı olarak (kıdemli 65 yıl), seks ya da vücut ağırlığı, gerekli değil.
Azaltılmış karaciğer fonksiyon
Azalan karaciğer fonksiyon ve sınıfları ve çocuk-Pugh sınıflandırma doz ayarlaması gerekli değildir. Çocuk-Pugh sınıflandırma ile azalan karaciğer fonksiyon sınıfı ile sorafenibom hastaların tedavisi bilinmemektedir.
Böbrek fonksiyonu azalır
Işık olan hastalar, Orta ve ağır insan böbrek (hemodiyaliz) does değil istemek sorafenib daha düşük bir doz. Sorafenib hastaların tedavisinde kullanımı, hemodiyaliz, bilinmeyen. Böbrek yetmezliği riski olan hastalarda sıvı ve elektrolit dengesini izlenmelidir.
Yan etki
Aşağıdaki advers olaylar, uygulamada Neksavara işaretli, Aşağıdaki tonlama göre dağıtılan insidansı: Sık sık (?1/10), sık sık (itibaren >= 1/100 <1/10) seyrek olarak (itibaren >= 1/1000 için <1/100).
Hematopoetik sistemde itibaren: çok kez-lymphopenia; sık sık - lökopeni, nötropeni, anemi, trombositopeni.
Kardiyovasküler sistem: çok sık sık kanama (Gastro-kišečnogotrakta kanama dahil, Solunum ve beyin kanaması), yüksek tansiyon; sık sık konjestif kalp yetmezliği, "gelgit" bir kişi için kan, seyrek hipertonik Kriz, miyokardiyal iskemi ve / veya miyokardiyal enfarktüs.
solunum sistemi: genellikle ses kısıklığı; seyrek-CSF, fenomen, intersticial′nymi akciğer hastalığı için benzer (pnömoni, radyasyon pnömoni, akut solunum distres sendromu, interstisyel pnömoni, pneumonit tanımlanmış signes, zatürree).
Cilt ve deri ekleri kısmından: çok kez deri döküntüsü, kellik, palmar-plantar eritrodizesteziya, эritema, kaşıntı; çoğu zaman, exfoliativei Dermatit, akne, kseroz, derinin soyulması; seyrek Folikülit, egzama, eritema multiforme, keratoakantomlar / ploskokletočnaâ cilt kanseri, Stevens-Johnson sendromu.
Sindirim sistemi kısmında: çok sık-ishal, mide bulantısı, kusma, karın ağrısı; sık sık Stomatit, oral mukoza kuruluğu, glossodiniya, hazımsızlık, dysphagia, anoreksi, kabızlık; seyrek gastroözofageal reflü, gastrit, pankreatit, Gastrointestinal sistem CPMSR, bilirubin artmış düzeyleri (dahil sarılık), kolesistit, kholangit.
Sinir sisteminden: genellikle periferik duyusal nöropati; geri dönüşümlü ensefalopati sendromu.
Ruhsal bozukluklar: çoğu zaman, depresyon.
İşitme sistemi: çoğu zaman, kulak çınlaması
Kas-iskelet sistemi kısmında: sık sık artralji, kas ağrısı.
Ürogenital sistem parçası üzerinde: sık sık böbrek yetmezliği.
Üreme fonksiyonu: sık sık erektil disfonksiyon; seyrek-Jinekomasti.
Endokrin sisteminin bir parçası üzerinde: seyrek hypothyroidism, hipertiroidi.
Bağışıklık sisteminin bir parçası olarak: nadiren aşırı duyarlılık reaksiyonları- (deri reaksiyonları ve kurdeşen gibi).
Laboratuvar ihlali: çok kez-hipofosfatemia, lipaz ve amilaz seviyesinde artış;
çoğu zaman, tranzithornoe artan transaminaz (IS, ALTIN);
seyrek dehidratasyon, giponatriemiya, tranzithornoe alkali fosfataz seviyesi, Uluslararası normalleştirilmiş ilişkileri normal sapma değerleri (INR) ve protrombin.
Diğer: çok sık yorgunluk, Çeşitli yerelleştirme ağrı (ağrı ağız boşluğunda dahil, karın ağrısı, şişlik ağrı, baş ağrısı, ekstremitelerde ağrı); genellikle yorgunluk, grip benzeri semptomlar, ateş, kilo kaybı; seyrek olarak – Sekonder enfeksiyon katılım.
Ayrıca, klinik çalışmalar sırasında Neksavara nadiren tıbben önemli olumsuz olaylar bildirdi: tranzitornaya ishemicheskaya saldırı, Aritmi, tromboemboli. Bunlar olayları değil onaylandıktan istenmeyen için Neksavara kullanımı ile nedensel bağlantı.
Bir randomize kontrollü çalışma, Güvenlik ve carboplatina ve birlikte olan veya olmayan sorafenibom olmayan akciğer kanserli hastalarda Paklitaksel etkinliğini karşılaştırmak için tasarlanmış (KHDAK tümörlerinin) evre IIIB-IV, Önceden kemoterapi ile tedavi edilmeyen, İzleme komitesi bağımsız veri tavsiyesi üzerine durduruldu, çalışma birincil nihai hedefine karşılamayan – genel sağkalım artırmak. Olumsuz olaylar, çalışma ile işaretlenmiş, genellikle sorafenib bilinen Emanet profil ile tutarlı, carboplatina ve Paklitaksel. Ancak, Skuamöz hücreli akciğer kanserli hasta grubunda, carboplatin ve sorafenibom ile birlikte Paklitaksel ile tedavi, hastalara göre daha yüksek mortalite tarafından kutlandı, Sadece carboplatin ve Paklitaksel alma (risk oranı 1.81, 95 %; güven aralığı 1.19-2.74). Bu olayın nedenlerini belirleme belirlenmiştir.
Aşırı doz
Aşırı doz durumunda istenmeyen olaylar yukarıda listelenen artabilir, Özellikle ishal ve cilt reaksiyonları. Semptomatik Tedavi. Antidot k sorafenibu bilinmiyor.
İlaç Etkileşimleri
CYP3A4 indüktörleri: Hazırlıklar, CYP3A4 aktivitesini indükleyen (örneğin, Rifampicin, fenitoin, Karbamazepin, fenobarbital, deksametazon ve preparatы, ot St.John 's wort içeren özü) Sorafenibin metabolizmasını artırabilir ve, böylece, vücuttaki konsantrasyonunu azaltmak.
Ингибиторы CYP3A4: CYP3A4 inhibitörleri zitohroma ile sorafenib klinik farmakokinetik etkileşim mümkün değildir.
CYP2C9 yüzeylerde: Eşzamanlı resepsiyona sorafenib ve varfarin bir değişim ortalama protrombin zamanı ve uluslararası normalleştirilmiş ilişkiler yol açmıştır değil (INR) plasebo ile karşılaştırıldığında. Ancak, INR tüm hastalarda düzenli belirlenmesi önerilir, tedavisi warfarin ve sorafenibom ile karışık alma.
Sitokrom P450 grubunun belirli izoenzim yüzeylerde: sorafenib ne de engeller, İkisi de izozim sitokrom P450 grubunun neden olmaktadır.
Diğer protivoopujolevami ilaçlarla birlikte: farmakokinetiku gevetabina ve oxaliplatin'i sorafenib etkilemez. Artan maksimum plazma konsantrasyonu sorafenib ve doksorubisin neden eşzamanlı atanması (IGC) doksorubisin içinde 21%. Ne zaman sorafenib ve irinotekan birlikte uygulanması, aktif metabolit SN-38 daha UGT1A1 içeren metabolize edilir, bir IASC SN-38 67-120% ve irinotekana, IPC artış 26-42 %. Bu gözlemlerin klinik önemi bilinmemektedir. Eşzamanlı uygulama docetaksela (tarafından 75 veya 100 mg / m2 Bir kez her 21 gün) ve sorafenib (200 veya 400 mg 2 kez bir gün ile 2 tarafından 19 gün 21 günlük döngüsü sırasında) ile 3'ün gün aralıklarla önce ve sonra AUC ve C artış eşliğinde docetaksela atanmasımaks. docetaksela, sırasıyla, 36-80 % ve 16-32 %. Sorafenib ve docetaksela atanması ile birlikte dikkatli olun.
Neomisin
Paromisin aynı anda kullanılmasına, Sigara sistemik antibakteriyel ilaç, gastro-intestinal flora eradikasyonu için kullanılan, enterogepaticescuu dolaşımı sorafenib üzerinde etkisi, sorafenib pozlama elde edilen azalma. Sağlıklı gönüllülerde, sırasında alınan 5 paromisin gün, sorafenib kötü bioavailability için düşürüldü 54%. Bu veriler klinik önemi bilinmemektedir. Diğer antibiyotik etkisi okudu, ama-ecek, büyük ihtimalle, glucuronidase etkinliğini azaltmak yeteneği bağlıdır.
Dikkat
Sorafenibom tedavi antikanser ilaçların kullanımı deneyimi olan bir uzman gözetiminde olmalıdır.
Sorafenib tedavisi sırasında periyodik olarak periferik kandan performansını izlemek gerekir (diferansiyel kan sayımı ve trombosit dahil).
sorafenib çekerken en yaygın advers reaksiyonlar ekstremite cilt reaksiyonları vardı (Palmar Plantar èritrodizèsteziâ) ve döküntüleri. Bir çok durumda bunlar olmuştur 1 ve 2 şiddeti ve tezahür, başlıca, tedavi sorafenibom ilk altı hafta boyunca. Dermal toksisite tedavisi için, lokal maddeler semptomatik etki ile kullanılabilir. Geçici tedaviyi durdurmak ve / veya sorafenib dozunu değiştirmek istiyorsanız ya da, cilt reaksiyonları şiddetli veya tekrarlayan vakalarda, Terapi sorafenib iptal.
Hastalar, Sorafenib ile tedavi, Bu hipertansiyon insidansında artış kaydedildi. Hipertansiyon genellikle hafif veya orta giydi, Tedavi başlangıcında görülen ve standart antihipertansif ilaçlar ile tedavi edilebilir. Tedavi sırasında sorafenibom düzenli olarak kan basıncını izlemek ve onun artan antihipertansif tedavi ayarlayın. Şiddetli ya da ısrarlı hipertansiyon veya hipertansif kriz görünüm durumlarda, Holding yeterli antihipertansif tedaviye rağmen, Sorafenib ile kesilmesi tedavi düşünmelisiniz.
Sorafenib kanama riskini artırabilir. Ağır kanama nadirdir. Eğer herhangi bir kanama yaşarsanız, tıbbi müdahale gerektiren, Bu Sorafenib ile kesilmesi tedavi düşünmeye teşvik.
Warfarin ve bazı hastalarda sorafenib ortak atanması kanama nadir bölüm olduğunu ya da uluslararası normalleştirilmiş ilişkileri arttı (INR). sorafenib ve warfarin ortak randevu protrombin zaman düzenli belirlenmesi gerekir, INR, Kanama klinik belirtileri.
Cerrahi müdahaleler durumunda sorafenib pozisyon önlemi ile tedavinin durdurulması önerilir. Klinik gözlemler, Ameliyattan sonra Sorafenibin reintroduction ilişkin, çok az. Bu nedenle, cerrahi sonrası sorafenib tedavisi devam kararı yara iyileşmesinin yeterliliği klinik değerlendirmeye dayalı olmalıdır.
Iskemi ve / veya miyokard infarktüsü durumunda geçici olmalı veya kalıcı olarak sorafenib tedavisi durdurulur. Gastrointestinal sistem CPMSR seyrek oluşur ve açıklanan daha az 1% hastalar, sorafenib. Bazı durumlarda, bu olaylar periton boşluğuna tümör ile ilişkili. Söz konusu olduğunda gastrointestinal perforasyon
yolu tedavi sorafenibom kaldırılmış olabilir.
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sorafenib tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır (C Sınıfı sınıflandırma Child-Pugh). Sorafenib görünen bu yana, başlıca, karaciğer, şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda, ilaç artabilir.
Ilaçlarla sorafenib dikkatli tayin edilecek, hangi metabolize atılır/ağırlıklı olarak UGT1A1 içeren (örneğin, Irinotekan).
Eşzamanlı uygulama docetaksela (75 veya 100 MG/m2) ve sorafenib (200 veya 400 mg 2 günde bir kez) 3 günlük aralıklarla önce ve sonra AUC docetaksela için bir artış eşliğinde docetaksela atanması ile 36-80%. Sorafenib ve docetaksela atanması ile birlikte dikkatli olun.
Paromisin aynı anda kullanılmasına sorafenib bioavailability içinde bir azalma neden olabilir.
Gebelik, emzirme, doğurganlık etkisi.
Kadın gebelik sırasında tedavi sorafenibom kaçınmanız gerekir. Kadınlar sorafenib fetus için potansiyel tehlikeleri hakkında bilgilendirmek için korunmuş üreme kapasitesi ile, Hangi teratojenisiteye içerir, fetus ve embriyotoksisite hayatta kalması için zorluklar. Boyunca ve en azından için 2 Sorafenib ile tedavi sonrası haftalık doğum güvenilir yöntemleri kullanmak gerekir.
Bilinmeyen, ister kadın süt sorafenib için ayrılır. Birçok ilaç anne sütüne ve bebeklerin üzerindeki Sorafenibin etkisi incelenmemiştir Çünkü, Kadınların sorafenib tedavisi sırasında emzirme terk edilmelidir.
Hamile kadınlarda sorafenib çalışma değil yürütülen. Hayvanlar üzerinde çalışmalar gösterir sorafenib üreme toksisitesi, malformasyonlar bir maddenin sahip olduğu kabiliyeti de dahil olmak üzere. Sıçanlarda deneylerde göstermek, Bu sorafenib ve metabolitleri plasentayı geçer. Beklenen, O sorafenib fetusun Anjiyogenezi inhibe. Hayvanlar, süt sorafenib ve / veya metabolitlerinin bir seçim var mı.
