Rituksimab

Ne zaman ATH:
L01XC02

Rituksimab – Karakteristik

Bir sentetik (genetik mühendisliği) kimerik monoklonal antikorları, fare / insan, CD20 antijeni için spesifiteye sahip, saptanabilir normal ve malignan B lenfositlerinin yüzeyi üzerinde. Yapı immunoglobulin sınıfı G rituksimaba aittir₁ (IgG₁ kappa), Bunu molekülü fragmanları fare değişken hafif ve ağır zincirleri ve insan sabit bir bölümü içeren. Rituximab oluşmaktadır 2 ağır zincirlerinin 451 amino ve 2 gelen ışık zincirleri 213 amino asitler ve yaklaşık bir moleküler ağırlığa sahiptir 145 kd. CD20 antijeni prymerno için Rituximab® afinite 8 nM. Şimerik anti-CD20 antikorları memeli hücreleri tarafından bir kültür ortamında olmak üretilir (Çin hamsteri hücreleri, kültür), içine genetik mühendisliği, elde edilen kimerik gen tarafından tanıtılmıştır.

Rituksimab – Farmakolojik etki

Antitümör.

Rituksimab – Uygulama

B hücreli non-Hodgkin lenfoma (reküran veya himioustoychivye, düşük dereceli ya da foliküler) yetişkin.

Rituksimab – Kontrendikasyonlar

Rituksimab – Kısıtlamalar geçerlidir

Yüksek tümör yükü (daha boyut cepler 10 cm), akciğer tümör infiltrasyonu, Tarihte pulmoner yetmezlik, kardiyovasküler hastalıklar (anjin, Aritmi), nötropeni (daha az 1500 hücre /), trombositopeni (daha az 75000 hücre /), çocukluk (Çocuklarda güvenliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır).

Rituksimab – Gebelik ve emzirme

Hamile kadınlar sadece verilebilir, Tedavinin faydaları fetus için potansiyel risk ağır bastığı takdirde. Karsinojenik potansiyelini belirlemek için hayvanlarda hiçbir uzun vadeli çalışmalar olmuştur, mutajenite, fertilynosty etkiler, olup rituksimab toksicheskoe işlem izuchalosy reproduktivnuyu sistemu Hayvanlar. Rituksimab İster hamile kadınların atanması ve etkileri doğurganlık olmadığını fetus üzerinde zararlı etkiye sahip, bilinmeyen. Bilinen, plasental bariyeri geçmek immunoglobulinler IgG sınıfı, Bu nedenle rituksimab fetusta havuz B-hücrelerinin tüketilmesine neden olabilir. Sırasında ve için 12 Çocuk doğurma çağındaki kadınlara rituksimab tedavisi sonrası ay etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Kategori eylemleri FDA neden - C. (Hayvanlarda üreme çalışma fetus üzerinde olumsuz etkileri ortaya çıkarmıştır, ve gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar düzenledi değil, Ancak, potansiyel yararları, Hamile uyuşturucu ile ilişkili, kullanımını haklı olabilir, olası risk rağmen.)

Bilinmeyen, Rituksimab kadınlarda meme sütü ile tahsis edilir olsun. Ancak, bu yana, Bu IgG sınıfı İmmünoglobülinlerin, Annenin kanında dolaşan, anne sütüne olsun, Rituksimab emziren annelere verilmemelidir.

Rituksimab – Yan etkiler

Ölümcül infüzyon reaksiyonları. Ölüm raporları sırasında olmuştur 24 rituksimab infüzyon saat sonra. Bu ölümcül vakalar karmaşık bir infüzyon reaksiyonları sonucu olduğunu, dahil hipoksi, akciğer infiltrasyonu, akut solunum distres sendromu, miyokardiyal enfarktüs, ventriküler fibrilasyon veya kardiyojenik şok. Yaklaşık 80% İlk infüzyon sırasında gözlenen ölümcül infüzyon reaksiyonları (cm. "İnfüzyon reaksiyonları"Ve" Önlemler ").

Tümör lizis sendromu. Bildirilen akut böbrek yetmezliği, rituksimab tedavisi geliştirilmiş ve diyaliz gerektiren, ölümcül durumlar vardır (cm. "Böbrekten komplikasyonlar"Ve" Önlemler ").

Rituksimab iyi huylu ve habis CD20-pozitif hücrelerin hızlı erimesine yol açar. Açıklanan belirtiler, Tümör lizis sendromu karakteristik (akut böbrek yetmezliği, hiperkalemia, hipokalsemi, hiperürisemi, giperfosfatazemiya), rituksimab ilk infüzyondan sonra 12-24 saat süreyle.

Böbrekten komplikasyonlar. Rituksimab giriş bazen ağır böbrek toksisitesi ile birlikte, Diyaliz ihtiyacı olan akut böbrek yetmezliği, ve bazı durumlarda ölüm gerektirdiği. Renal toksisite insidansı malign lenfositler ve yüksek tümör yükü dolaşan sayısının yüksek olan hastalarda daha yüksekti (cm. Tümör lizis sendromu), ve hastalarda, eş zamanlı olarak uygulanan klinik çalışmalarda hangi sisplatin. Rituksimab ile sisplatin kombinasyonu tavsiye edilmez. Böyle bir kombinasyon halinde serum kreatinin veya oligüri artış erken saptanması için çok dikkatli ve hastaların dikkatli izlenmesi gereklidir.

Cilt ve mukoza tarafından ağır tepki . Açıklanan ifade reaksiyon, bazen ölüme eşlik, rituksimab ile bağlantılı olarak (cm. Önlemler). Bu reaksiyonlar, paraneoplastik içerir (nadir bir hastalıktır, hangi habis tümörü olan hastalarda kendini gösteren), Stevens-Johnson sendromu, likenoid dermatit, vezikulobulleznыy dermatit, Toksik epidermal nekroliz. Seçilmiş olgularda bu reaksiyonların Ev belirtileri arasında değişmektedir 1 için 13 Güneş daha sonra rituksimab vvedeniya. Şiddetli deri reaksiyonları olan hastalar rituksimab hiç başka infüzyon almamalıdır (Bu hasta grubunda rituksimab tekrarlanan yönetiminin güvenliği değerlendirdi).

Ciddi advers etkilerin çoğu, vыzvannыh rituksimabom, Bu içerir: infüzyon reaksiyonları, Tümör lizis sendromu, cilt ve mukoza tepki, hipersensitivite reaksiyonları, kardiyak aritmiler, stenokardiю, böbrek yetmezliği. Infüzyon reaksiyonları ve lenfopeni en yaygın.

Monoterapi rituksimabom

Tabloda 1 olumsuz etkileri üzerinde sunulan veriler, hastalarda gözlendi, monoterapi olarak rituksimab (N = 356), randomize olmayan karşılaştırmalı çalışma sırasında. Bir dozda rituksimab alan hastaların çoğu 375 mg / m² 1 Bir hafta bir kez 4 hafta. Bu hastalardan 39 Büyük tümörler vardı (≥10 cm değeri) ve 60 hastalar, Hangi daha aldı 1 Ders terapileri rituksimabom. En sütununda belirgindir yan etkiler 3 "olarak birleştirilir ve 4 Ulusal Kanser Enstitüsü Ortak Toksisite Kriterleri göre şiddeti ".

Yan etkileri ile ilgili veriler, Klinik çalışmalarda elde edilen, Diğer klinik çalışmaların sonuçları ile karşılaştırma için, doğrudan kullanılamaz (tk. Farklı çalışmalar koşullar farklı bir dizi ile yürütülen), Normal tıbbi uygulamada yan etkilerin önceden tahmin etmek için de, Hasta ve diğer faktörlere durumu farklı olabilir, çünkü, Bu klinik çalışmalarda hakim. Yan etkileri hakkında Ancak, bilgi, Klinik çalışmalarda gözlenen, Bu popülasyonda ilaçlar ile yan etkilerin gelişiminde maddenin nispi katkısı ve diğer faktörlerin bir fikir verebilir.

Aşağıdaki tabloda olumsuz etkileri listeler, daha az klinik çalışmalarda işaretlenmiş 5% dönemde hastalar 12 ay rituksimab sonra.

Yan etkiler, rituksimab ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenen

Risk faktörleri, advers olayların sıklığında artış ile bir ilişkisi olan. Tanıtım 8 doz rituksimab 1 Haftada advers etkilerin sıklığında artışa neden kez 3 ve 4 için şiddeti 70% (nazaran 57% uygulandığında 4 dozlar). advers reaksiyonların sıklığı 3 ve 4 şiddeti hastalarda benzer, rituksimab ile yeniden işlenmiş, ilk tedavi ile karşılaştırıldığında (58 ve 57% sırasıyla).

Yüksek tümör yükü C'li hastalarda (çapı ≥10 cm tek merkezlerinin boyutları) (N = 39) lezyonlar boyutu olan hastalarla karşılaştırıldığında <10 cm (N = 195) karın ağrısı - klinik olarak anlamlı bu advers reaksiyonların sıklığını artırdı, anemi, solunum güçlüğü, gipotenziya, nötropeni.

İnfüzyon reaksiyonları (cm. ayrıca Ölümcül infüzyon reaksiyonları ve "Önlemler"). İlk infüzyon sırasında hastaların çoğunluğu, infüzyon sendromu şiddeti hafif ve orta derecede işaretlenir, Hangi ateş ve titreme / titreme görünüm oluşur. Diğer sık ​​görülen belirtiler bulantı infüzyon vardır, kaşıntı, anjioödem, asteni, gipotenziya, baş ağrısı, Bronkospazm, boğaz tahrişi, rinit, kurdeşen, isilik, kusma, kas ağrısı, baş dönmesi, hipertansiyon. Genellikle, Bu reaksiyonlar, ilk infüzyon başladıktan sonra 30-120 dakika içinde ortaya çıkar ve gecikme veya idarenin kesintiye ve destekleyici faaliyetlerin sonra kaybolur (KDV. Bir tuz çözeltisi içinde / içinde, difengidramina ve parasetamol). Veri rituksimab analiz ederken 356 hastalar, Haftalık Alın 1 üzerinde infüzyon 4 (N = 319) veya 8 (N = 37) hafta, Bu olayların sıklığı, ilk infüzyon sırasında en yüksek ve oldu 77%, ve sonraki her infüzyon it at azaldı: için 30% (4-Ocak infüzyon) ve 14% (8-Ocak infüzyon).

Enfeksiyöz komplikasyonlar . Rituximab 70-80 Hastaların% hastaların küçük bir sayı immünglobulin düzeyinde bir azalma B-hücresi birikintisini tüketir; medyan süresi lenfopeni, 14 günler (menzil 1 için 588 günler). Enfeksiyon oranı 31%: 19% - Bakteriyel enfeksiyonlar, 10% - Viral, 1% - Mantar, 6% - Bilinmeyen etiyoloji (Bu yüzdeler eklemek yok, tk. tek bir hastada enfeksiyonun birden fazla tipte sabitlenebilir). Şiddetli vakalar (3-şiddetinin ve 4. derece), dahil sepsis, oluştu 2% hastalar.

Hematolojik advers olaylar. Hastaların klinik çalışmalarda, lechennыh rituksimabom, içinde 48% Sitopeni geliştirmek için, KDV. lenfopeni (40%), nötropeni (6%), lökopeni (4%), anemi (3%), trombositopeni (2%). Ortanca süresi lenfopeni oldu 14 günler (menzil 1 için 588 günler), nötropeni - 13 günler (menzil 2 için 116 günler). Rituximab tarif edildiğinde 1 Tranzitornoй aplasticheskoй anemi Eğer (Sadece eritrosit germ hücre aplazisi) ve 2 hemolitik anemi vakaları.

Dışında, Uzun süreli pansitopeni pazarlama sonrası raporları sınırlı sayıda, Kemik iliği ve geç nötropeni hipoplazisi (Daha sonra ortaya çıkan olarak tanımlanan 40 Son enjeksiyonu, rituksimab gün sonra) Hematolojik malignitesi olan hastalarda.

Kardiyovasküler yan etkiler. Şiddeti 3 ve 4 derece Kardiyovasküler reaksiyonlar hipotansiyon dahil. Nadir Açıklanan, Rituksimab ile tedaviye başlandıktan sonra belirtiler hafta gelişimi ile kalp yetmezliği vakaları ölümcül.

Infüzyon ciddi durumunda kesilmelidir, yaşamı tehdit eden aritmiler. Hastalar, Semptomatik aritmi geliştirmek kim, kardiyak izleme sırasında ve rituksimab sonraki infüzyondan sonra yapılmalıdır. Önce kalp hastalığı olan hasta, aritmi ve anjin dahil, Bu rituksimab tedavisi sırasında belirtiler belirtisi olabilir, Bu nedenle, bunlar, infüzyon süresi boyunca ve hemen sonra izlenmelidir.

Akciğer semptomları. Klinik çalışmalarda, pulmoner yan etkiler gözlenmiştir 135 hastalar (38%). En sık görülen yan etkiler, solunum sistemi dahil: artan öksürük, rinit, Bronkospazm, solunum güçlüğü, sinüzit. Klinik çalışmalarda olduğu gibi, ve post-pazarlama gözlemler bronşiolit obliterans iletilerin sayısını olamadı var, vploty için nalichestvuyushtem 6 rituksimab infüzyon ay sonra, ve pnömoni raporların sınırlı sayıda (interstisyel pnömoni dahil), kadar varlığı 3 rituksimab infüzyon ay sonra (Bu pulmoner komplikasyonların bazıları ölümcül olan). Pnömoni veya bronşiolitis obliterans olan hastalarda Güvenlik yeniden başlatılması veya rituksimab devamı bilinmiyor.

Hepatit B reaktivasyonu. Bu fulminan hepatitin gelişmesine hepatit B virüsünün reaktivasyon rapor, Hematolojik malignitesi olan birkaç hastada karaciğer yetmezliği ve ölüm, rituksimab ile işlemden geçirildi. Çoğu hasta kemoterapi ile birlikte rituksimab almış. Hepatit diagnostsirovaniya için medyan süresi yaklaşık olarak 4 Yaklaşık rituksimab enjeksiyonlar ve başladıktan sonra Ay 1 son dozdan sonra ay.

Hepatit B enfeksiyonu için yüksek risk taşıyan hastalar virüsünün varlığı tespit etmek için rituksimab ile muamele öncesinde değerlendirilmelidir. Hepatit B taşıyıcılarının dikkatle rituksimab tedavisi sırasında aktif enfeksiyon ve hepatit belirtileri belirtileri için incelenmiş ve birkaç ay sonra yapılmalıdır onu. Hepatit Rituksimab bir hasta ve herhangi bir eşlik eden kemoterapi durumunda yürürlükten ve uygun tedavi yapılmalıdır, dahil başlangıç ​​antiviral tedavi. Yetersiz veri, rituksimab hastaların yeniden başlaması güvenliğini gösteren, nedeniyle hepatit B virüsünün reaktivasyonu için hepatit geliştirdi kim.

Bağışıklık / otoimmün istenmeyen tepkileri. Bu tür reaksiyonlar bildirilmiştir, üveit olarak, Sistemik vaskülit olan hastalarda optik nevrit, lupus-benzeri sendromu olan hastalarda plevra sıvısı, döküntü ile poliartiküler artrit ve vaskülit ile serum hastalığı.

Daha az görülen yan etkiler gözlendi. Klinik çalışmalarda, daha 5% ve dahası 1% gözlenen hastalar aşağıdaki yan etkileri vardı (rituksimab ile nedensel ilişki yüklü değil) - Ajitasyon, anoreksi, artrit, konjonktivit, depresyon, hazımsızlık, Eden, giperkineziya, hipertansiyon, gipesteziya, gipoglikemiâ, Enjeksiyon yerinde ağrı, uykusuzluk, sulanma ihlali, keyifsizlik, sinirlilik, sinir iltihabı, nöropati, parestezi, uyuşukluk, baş dönmesi, normalden hafif.

Rituksimab – Işbirliği

Diagnostik amaçlar için hastalara diğer monoklonal antikorlar ile birlikte uygulandığında, fare proteinine veya antikorlara karşı antikorlar ile antihimernye, onlar bir alerjik reaksiyon ya da aşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir.

Siklofosfamid atanması, doksorubisin, vynkrystynom, prednizolon - toksik etkilerin oluşma artan frekans kaydedildi. PM, Kemik iliği hematopoez bastırmak, miyelosupresyon riski geliştirmek.

Rituksimab – Aşırı doz

İnsanlarda klinik çalışmalarda doz aşımı olgusu gözlenmemiştir. Üzerinde Ancak, tek doz 500 mg / m² Biz çalışılmamıştır.

Doz ve Yönetim

B /. Konsantre daha önce, bir infüzyon şişesi ile seyreltildi (paket) steril, pirojenik olmayan 0,9% sulu sodyum klorür çözeltisi ya da 5% 1-4 mg / ml bir konsantrasyonda, sulu glukoz çözeltisi; Bir doz infüzyon tatbik 375 mg / m² vücut yüzeyi 1 Bir hafta bir kez 4 Güneş; İlk yönetimi sırasında ilk infüzyon hızı 50 kademeli bir artış mg / h 50 mg / saat, her 30 m (en üst hız 400 mg / saat); sonraki işlemlerde hız ile başlayabilirsiniz 100 mg / saat ve bunu artırmak 100 mg / saat, her 30 max min (400 mg / saat).

Rituksimab – Önlemler

İnfüzyonlar sadece onkolog veya hematolog yakın gözetiminde hastanede mümkündür, böyle bir tedaviye deneyime sahiptir, Eğer tam olarak resüsitasyon için gereken her şeyi olmaya hazır, aynı zamanda. Nedeniyle hipotansiyon riskine antihipertansif kaldırılmasını tavsiye 12 saat önce ve infüzyon süresi boyunca. Bu infüzyon sıkı sıkıya bağlı olmalıdır, kabul edilemez olarak / veya hap bolus uygulanması.

Her işlem sedasyon gerektirir önce 30-60 dakika "sitokin bırakma sendromu" gelişimini önlemek için: analjezik / antipiretik (örneğin, parasetamol) ve antihistaminik (difenhidramin ve diğerleri.) araç, ve alerjik reaksiyonların riski artmış - kortikosteroid. Ilımlı reaksiyon Hafif hızını azaltarak elimine edilebilir, semptomlarının ortadan sonra yeniden artabilir. Advers reaksiyonlarla çoğu durumda hastada, değil yaşamı tehdit eden, rituksimab ile tedavi tamamlamak başardı.

Tümör lizis sendromu. Ölümcül sonuç ender hastalarda bu sendromun gelişmesi ile bağlantılı olarak gözlenmiştir, poluchavshih rituksimab. Sendromu gelişme riski malign lenfositler dolaşan çok sayıda olan hastalarda daha yüksekti (/ Aa ≥25000 hücreleri²) veya yüksek tümör yükleme. Gerekli tümör lizis sendromu riski taşıyan hastalar önleyici tedbirleri yürütmek için (Dikkatli gözlem, Uygun laboratuvar izleme yapmak, KDV. Renal fonksiyon ve elektrolit dengesinin izlenmesi, semptomların gelişimi hızlı tümör lizis - uygun ilaç tedavisi yapılması, elektrolit bozukluklarının düzeltilmesi, diyaliz). Semptomların tamamen giderildikten sonra durumlarda, sınırlı sayıda tümör lizis sendromu Hızlı önlenmesi ile kombinasyon halinde rituksimab devam.

Dikkatli olunmalıdır (İlk giriş - infüzyon daha düşük bir oran, Dikkatli gözlem) tek boyutlu daha habis ceplerinde bulunan hastalarda 10 cm çapında, ya da kötü huylu hücreleri dolaşımdaki ≥25000 hücre / mm sayısı³ nedeniyle ciddi advers etkilerin bir artış oranı ile. Nedeniyle akciğer yetmezliği ve dikkatli gözlem altında neoplastik infiltrasyon ışığı olası randevu açıklanmamış rehberlik "sitokin bırakma sendromu" hasta yüksek riskli ve sadece diğer tedavilerin başarısızlığından sonra. "Sitokin bırakma sendromu" gelişmesiyle infüzyon derhal kesilmeli ve semptomatik tedavi yoğun başlaması gerektiğini.

Nötropeni hastalar dikkatli tayin edilecek (daha az 1500 Hücreler 1 l) ve trombositopeni (daha az 75000 Hücreler 1 l); Periferik kan hücresinin bir düzenli olarak izlenmesi boyunca.

Aşılama. Herhangi bir aşısı güvenliği, özellikle virüs yaşam aşılarının, rituksimab tedavisi değerlendirilmemiştir sonra. Herhangi bir aşıya primer veya anamnestik humoral yanıt sağlamak için yeteneği de araştırılmamıştır.