Lapatinib

Ne zaman ATH:
L01XE07

Farmakolojik etki

anti-tümör maddesi, tersinir, tirosin kinaz hücre içi bir seçici inhibitörü. Epidermal büyüme faktörü reseptörü ile ilişkili (epidermal büyüme faktörü reseptörü – EGFR / erbB 1 и insan epidermal büyüme faktörü reseptörü – HER2 + / neu / ЕrbВ2 +). Bu erbB 1 daha yavaş ayrışma bystroobratimyh diğer tirosin kinaz inhibitörleri farklıdır- ve ErbV2 reseptörleri (ayrışma dönemi 50% ligand-almaç kompleksinin ligand yaklaşık 300 m).

In vitro aktivite kendi ek olarak lapatinib ve 5-florourasil toplamsal aktivitesi gösterilmiştir (kapesitabin aktif metaboliti) Dört tümör hücresi hatları için kombinasyon halinde kullanıldığı zaman. Inhibe edici etki trastuzumab ile tedavi edilen hücreler için değerlendirildi. Lapatinib ortam ölümsüzleştirilmiş tümör hücre çizgileri belirgin bir aktivite gösterdi, içeren trastuzumab, İki ligandlar arasında çapraz direnç gösterir HER2 + / neu / ErbB2 +.

Araştırma lapatinib göre aktif ilaçtır, metastatik meme kanseri olan hastalarda monoterapi olarak tatbik edildiğinde. Sonuçlar göstermiştir, erbB2 pozitif ilerlemiş meme kanserli hastaların tedavisi için kapesitabin lapatinib kombine kullanımı ilerlemesi için zaman artırır ve anlamlı ve önemli ölçüde hastalığın ilerlemesi riskini azalttığını.

Bu sağkalım yönünde bir eğilim tespit edilmiştir, ve ölüm riskini azalttığı.

Farmakokinetik

Oral uygulama sonrası Emme eksik ve değişkendir. AUC değişkenlik katsayısı yaklaşık dan 50 için 100%. Ortalama sistemik dolaşıma tanımlanmıştır 0.25 hayır (menzil 0-1.5 hayır). Cmax yaklaşık sonra ulaşılır 4 lapatinib verilmesinden sonra h.

Bir dozun günlük alım miktarı ile dengede Cssmax 1250 mg ortalamalar 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, EAA – 36.2 (23.4-56) h / mL x g.

Lapatinib biyolojik gıda alımı üzerine bağımlı. Aynı zamanda yiyecek ilaç çekerken lapatinib sistemik maruziyet artar. AUC artar 3 ve 4 kere, Cmax değeri yaklaşık 2.5 ve 3 kat daha yüksek gıda düşük veya yüksek yağ ile alındığında, sırasıyla.

Lapatinib bağlanabilen yüksek derecede (daha fazla 99%) albumin ve alfa-1-asit glikoprotein, plazma.

Lapatinib geniş metabolizmayı uğrar, ağırlıklı olarak CYP3A4 ve CYP3A5 yoluyla, daha az ölçüde CYP2C19 ve CYP2C8 çeşitli oksijenli metabolitleri oluşturmak için.

Klinik konsantrasyonlarda in vitro lapatinib olarak CYP2C8 CYP3Ai inhibe. Lapatinib hafifçe mikrozomal karaciğer enzimleri inhibe takip: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6.

Tek doz alırken T1 / 2, doza bağımlı olarak artmıştır. Denge durumu sonra elde edilir 6-7 gün resepsiyonu, Denge durumunda, T1 / 2, 24 hayır.

Ana sonuçları bağırsak – ortalama 27% değişmemiş olarak, daha az 2% Doz değişmeden böbreklerden ve metabolitleri olarak atılır.

Bu lapatinib farmakokinetiği üzerinde böbrek yetmezliği etkisi olası değildir.

Lapatinibin farmakokinetiği orta okudu olmuştur (7-9 Child-Pugh sınıflamasına noktaları, n = 8) ve ağır (>9 Child-Pugh sınıflamasına noktaları, n = 4) hepatik disfonksiyon. Tek bir dozdan sonra AUC lapatinib 100 mg artırılır 56% ve 85% sırasıyla.

Tanıklık

ErbB2 + aşırı ifade Dağıtım ve / veya metastatik meme kanseri(HER2 +)-reseptörleri, kapesitabin kombinasyon terapisinin bir parçası olarak, hastalar, Daha önce işlemden, trastuzumab dahil.

Dozaj rejimi

Lapatinib kapesitabin ile kombinasyon halinde kullanılan.

Lapatinibin dozunda önerilen 1250 mg 1 Zaman /, günlük. Lapatinib olarak alınır 1 önce veya sonra saat 1 h tokluk.

Lapatinibin Cevapsız dozu doldurulan değil, yani. cevapsız doz almak, Dozlar arası müddet, indirgeyici, olmamalıdır.

Aynı zamanda kapesitabinin için özel bir şemasını uygulamak.

Semptomlar sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalışla eğer lapatinib tedavisi kesilmelidir 3 derecesi veya daha fazla (Ulusal Kanser Enstitüsü advers olayların sınıflandırılması), ya da kabul edilebilir norm altında azaltılması durumunda. Tedavi lapatinib daha erken tekrar başlanabilir 2 daha düşük bir dozda haftalık (1000 mg /) ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu seviyesi kabul edilebilir normal sınırlar içinde olması halinde.

Lapatinib tedavisi interstisyel akciğer geliştirme süreci / pnömoniyi işaret pulmoner semptomlar halinde kesilmelidir 3 derecesi veya daha fazla (Ulusal Kanser Enstitüsü advers olayların sınıflandırılması).

Uygulamayı sonlandırmak veya lapatinib dozunu değiştirmek için karar kabul edilebilir, ne zaman gelişmekte olan toksik etkilerin düzeyi maçları 2 lisans ve Ulusal Kanser Enstitüsü olumsuz olayların sınıflandırılması. Azaltılmasıyla toksik etki düzeyi düşmüştür 1 derece ve daha az tedavi dozunda devam edilebilir 1250 mg / lapatinib dozunun toksik etkileri tekrarlanan ortaya çıkması durumunda düşürülmelidir 1000 mg /

Yan etki

Monoterapi lapatinibom

Sindirim sisteminden: Sık sık – anoreksi, ishal (hangi su kaybına yol açabilir), mide bulantısı, kusma; bazen – giperʙiliruʙinemija, artan ALT, IS, Alkalin fosfataz.

Kardiyovasküler sistem: sık sık – sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma (90% – Semptomatik). Bu kendiliğinden düzelir 60% İlaç kesildikten sonra hastaların. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda semptomatik azalma gözlendi 0.1% hastalar (solunum güçlüğü, kalp yetmezliği, çarpıntı).

solunum sistemi: bazen – interstisyel pulmoner süreç / pnömoni.

Dermatolojik reaksiyonlar: Sık sık – isilik (dahil sivilce).

Bir bütün olarak vücut: Sık sık – zayıflık.

Kapesitabin kombinasyonu Lapatinib

Sindirim sisteminden: Sık sık – hazımsızlık.

Dermatolojik reaksiyonlar: Sık sık – kseroz.

Lapatinib grubundan aynı frekansta gözlemlenen + kapesitabin ve kapesitabin gruppe

Sindirim sisteminden: Sık sık – Stomatit, kabızlık, karın ağrısı, giperʙiliruʙinemija.

Dermatolojik reaksiyonlar: Sık sık – palmar-plantar eritrodizesteziya.

Bir bütün olarak vücut: Sık sık – mukozit.

Kas-iskelet sistemi kısmında: Sık sık – Sırt ve bacaklarda ağrı.

CNS: Sık sık – uykusuzluk; sık sık – baş ağrısı.

Kontrendikasyonlar

Gebelik, emzirme (emzirme), Lapatinib aşırı duyarlılık.

Dikkat

Lapatinib tedavisi yalnızca uzman gözetiminde yapılmalıdır, Kemoterapi tecrübesi ile.

Dikkat zaman koşulları kullanılmalıdır, sol ventrikül yetmezliğine yol açabilir, hepatik disfonksiyon orta veya şiddetli (7 ve Child-Pugh üzerinde daha fazla puan).

Gözönünde lapatinib ile birlikte kullanım kontrendike bilgi ve kapesitabin güvenliğini verilmelidir.

Tedavi sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu düzeyini değerlendirmek için gerekli Önce. Tedavi sırasında sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun seviyesini takip etmelidir, İzin verilen değerlerin altında bu endeksin düşüşü önlemek için. Lapatinib tedavisi için ejeksiyon fraksiyonu azalması durumunda kesilmelidir 3 derecesi veya daha fazla, ya da kabul edilebilir norm altında azaltılması durumunda. Tedavi lapatinib daha erken tekrar başlanabilir 2 daha düşük bir dozda haftalık (1000 mg / sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu seviyesi kabul edilebilir normal sınırlar içinde olması halinde). Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda kalıcı düşüş 9 tedaviyi takip eden haftalara, genellikle, Bu tedavinin süresini sınırlar.

Tedavi sırasında hastalar solunum semptomları tespiti için izlenmelidir, interstisyel pulmoner süreç / pnömoni gelişimini gösteren.

Ishal ilk belirtisinde antidiyaretik ilaçların randevu tavsiye. Şiddetli ishal elektrolit ve su kaybını önlemek için sıvıların atanmasını isteyebilir Eğer (PO / in), lapatinib süspansiyon veya iptal alma.

Tedaviden önce, daha sonra aylık, veya klinik endikasyonlarda tarafından karaciğer fonksiyon testleri takip etmelidir (Transaminaz Etkinlik, Alkalin fosfataz, bilirubin). Ağır karaciğer disfonksiyonu tedavi lapatinib kesilmelidir, yeniden tedavi yürütülen değildir. Hepatotoksisite vakaları tirozin kinaz inhibitörlerinin atanması vardır. Bozulmuş karaciğer fonksiyonu olan hastalarda doz rejiminin düzeltilmesi için özel öneriler üretmek için yeterli veri.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar düzeltme doz rejimi gerektirmez.

Ilaç ile Deneyimi çocukları var

Etkinliğinde fark yoktu, tolerabilitesinin ve lapatinib güvenlik yaşa bağlı (yaşlı hasta).

Yeteneği üzerine etkileri araçlar ve yönetim mekanizmalarını sürücü

Lapatinib etki mekanizması konsantre yeteneği üzerinde herhangi bir etkisi olduğunu. Yine de, Bir araba ve makine kullanma yeteneği değerlendirirken dikkate hasta ve advers olayların olası gelişimi genel klinik durumu almalı, hızlı tepki gerektiren.

İlaç Etkileşimleri

CYP3A indüserleri veya inhibitörleri lapatinib farmakokinetiğini etkileyebilir. Lapatinib aynı anda kullanımı ve CYP3A bilinen önleyicileri ile (örneğin, ketokonazol, itrakonazol, üzüm suyu) Eğer dikkatli olmak ve yakından hastanın klinik durumu ve olası olumsuz reaksiyonlara izlemek gerekir. Gerekirse, gerekli güçlü CYP3A4 inhibitörü hasta katkı yönetim lapatinib dozunun azaltılması 500 mg /, olarak hesaplandı, değerine lapatinib AUC ayarlamak için, inhibitörleri olmadan lapatinib uygun kullanımı. Ancak, hastalar için doz ayarlaması hiçbir klinik veri lapatinib, güçlü CYP3A4 inhibitörü alan. Güçlü bir inhibitörü iptal edildikten sonra, Sadece vücuttan çıkardıktan sonra, sonra yaklaşık 1 hafta tekrar tavsiye lapatinib dozu artırmak gerekir.

Lapatinib eşzamanlı kullanımı ve bilinen CYP3A4 indükleyicileri ile (örneğin, Rifampicin, Karbamazepin, fenitoin) ve dikkatli olmak ve yakından hastanın klinik durumu ve olası olumsuz reaksiyonlara izlemek gerekir.

Gerekirse, doz lapatinib güçlü CYP3A4 indükleyicileri hastaya birlikte tatbik toleransına göre seçilmelidir, giderek artan ile 1250 mg / yukarı 4500 mg / Bu doz olarak hesaplanır, değerine lapatinib AUC ayarlamak için, İndüktörlerin olmadan lapatinib uygun kullanımı. Ancak hastalar lapatinib hiçbir klinik veriler, güçlü CYP3A4 indükleyicileri alma. Güçlü indüserinin kaldırılmasından sonra, Sadece yaklaşık sonra 2 hafta tekrar lapatinib önerilen doz düşürülmelidir.

Lapatinib klinik konsantrasyonlarda in vitro CYP3A4 ve CYP2C8'i inhibe. Bakımı dar terapötik aralıkta lapatinib ve uyuşturucu atanması sırasında alınmalıdır, Bu enzimlerin alt-tabakalar olan. Lapatinib transport proteinleri BCRP ve P, glikoprotein için bir zemin olup. Bu proteinlerin inhibitörleri ve indükleyicileri lapatinib etkisini ve / veya dağılımını değiştirebilir.

Bu dahil değildir, glikoprotein yüzeyler P farmakokinetiğini etkileyebilir lapatinib (örneğin, digoksina), BCRP (örneğin, Topotesan) ve OATR1V1 (örneğin, rosuvastatin).