Fluvastatin

Ne zaman ATH:
C10AA04

Karakteristik.

Fluvastatin (sodyum tuzu) - beyazdan hafif sarıya higroskopik toz, suda çözünür, etanol ve metanol. Moleküler Ağırlık 433,46.

Farmakolojik eylem.
Hipokolesteremik.

Uygulama.

По данным Physicians Deks Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (kıdemli 18 yıl):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, trigliserid, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

çocuklar ve ergenler:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (KDV. ранняя ИБС у родственников);

Kontrendikasyonlar.

Aşırı duyarlılık, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, gebelik, emzirme.

Kısıtlamalar geçerlidir.

Yaş 10 yıl (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Gebelik ve emzirme.

Gebelik kontrendike. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, belki, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / gün. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg, которая была токсической для самки-матери.

Araştırma, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 ve 24 mg / kg / gün, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Dışında, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 ve 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 veya 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 gün doğum sonrası.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, tedavi kesilmelidir, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Kategori eylemleri FDA neden - X. (Hayvan deneyleri veya klinik çalışmalar fetusun ihlali saptandı ve / veya insan fetüs üzerinde olumsuz etki riski olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır, araştırma veya uygulamada elde edilen; risk, gebelikte ilaç kullanımı ile ilişkili, potansiyel yararları büyüktür.)

Emzirme döneminde kontrendikedir (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Yan etkiler.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) hastalar, получавших флувастатин натрия в виде капсул, yan etkileri nedeniyle durdurulan tedavi (продолжительность лечения — от 1 için 36 ay ya da daha fazla, среднее значение — 16 Aylar). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) hastalar, Plasebo. advers olayların yoğunluğu hafif ve orta.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) hastalar, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, yan etkileri nedeniyle durdurulan tedavi (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (Kapsüller, retard tablet), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Tablo

Yan etkiler, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 ve 40 мг ежедневно или 40 mg günde iki kez)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

NA – uygun değil

Aşağıda yan etkileri, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: kas krampları, kas ağrısı, miyopati, raʙdomioliz, arthralgia.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, Bell'in felç), titreme, baş dönmesi, baş dönmesi, hafıza kaybı, parestezi, perifericheskaya nöropati, периферический паралич, ruhsal bozukluklar, Alarm, uykusuzluk, depresyon.

Aşırı duyarlılık reaksiyonları: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafilaksi, anjioödem, волчаночно-подобный синдром; polimiyalji romatika, vaskülit, domuz vebası, trombositopeni, lökopeni, gemoliticheskaya anemi, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, artrit, arthralgia, kurdeşen, asteni, fotosensitivite, ateş, titreme, kızarma, keyifsizlik, nefes darlığı, Toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme (Stevens-Johnson sendromu dahil).

Mide-bağırsak: pankreatit, hepatit (включая хронический активный гепатит), kolestatik sarılık, жировые изменения в печени и редко — цирроз, fulminan karaciğer nekrozu, gepatoma; anoreksi, kusma.

Dermatolojik: kellik, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, solma, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Üreme: jinekomasti, libido kaybı, erektil disfonksiyon.

Офтальмологические: katarakt ilerlemesi (katarakt), oftalmopleji.

Отклонения лабораторных показателей: transaminaz yükselmesi, Alkalin fosfataz, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; tiroid disfonksiyonu.

En sık görülen yan etkiler, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Işbirliği.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. ve "Güvenlik Önlemleri").

Çalışmalar laboratuvar ortamında gösterileri, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Çalışmalar canlı gösterileri, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% ve C_maksimum на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatin (20 mg / gün) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 kere, C_maksimum - In 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 hastalar, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_maksimum üzerinde 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Eritromisin (tek doz 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / gün).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 için mg / gün 4 günler) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 günde bir kez) или гемфиброзила (600 mg 2 günde bir kez) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) C artırır_maksimum fluvastatin (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_maksimum фенитоина на 5% ve EAA'sı 20%. Hastalar, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) C artırır_maksimum и AUC диклофенака на 60 ve 25% sırasıyla.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / gün) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 mg 2 günde iki kez 14 günler) вызывало повышение C_maksimum, EAA ve T_1/2 глибенкламида на 50, 69 ve 121% sırasıyla. Glibenklamid (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_maksimum и AUC флувастатина на 44 ve 51% sırasıyla. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Ancak, hastaların, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 günde bir kez.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_maksimum (43, 70 ve 50% sırasıyla) ve EAA (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_maksimum (59%) ve EAA (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах laboratuvar ortamında по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 için mg / gün 8 günler), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Bu nedenle, hastalarda, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Aşırı doz.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (kapsüller halinde), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 için mg 2 Güneş. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, ALTIN).

Tedavi: Semptomatik, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Şu anda bilinmeyen, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Doz ve Yönetim.

Içeride, ne olursa olsun yemek. Hastalar, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 kapaklar.) veya 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 kabul (kapsül 40 mg 2 günde bir kez). Hastalar, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, Başlangıç ​​dozu - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (ile gözlenen 4 tedaviyi takip eden haftalara) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Çocuklar için: Önerilen başlangıç ​​dozu 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Önlemler.

Tedaviden önce, içinden 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, gemfibrozilom, эритромицином или никотиновой кислотой. Klinik çalışmalarda 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Dikkat.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, nefrotik sendrom, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (Total kolesterol, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dl (<4,5 mmol / L) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dl (>4,5 mmol / L) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Güneş, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, en azından, içinden 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.