Dasatinib

Ne zaman ATH:
L01XE06

Farmakolojik etki

anti-tümör maddesi, protein tirozin kinaz inhibitörü: BCR-ABL, Src ailesi (SRC, LCK, EVET, FYN), c-kit, EPHA2 ve PDGFR beta. Birçok ile ilişkili formami ABL kinaz, lösemi hücre hatları aktif, ne kadar hassas, veya İmatinibe dirençli. Bu BCR-ABL aşırı ifade hücre çizgileri ve kronik miyeloid lösemi, akut lenfoblastik lösemi büyümesini inhibe. Imatinib direncini aşmak, etki BCR-ABL kinaz mutasyona uğraması ile ilişkilidir, Alternatif sinyal yollarının aktivasyonu, Ihtiva eden Src ailesi kinazların (LYN, NSK) ve çok ilaca dirençli gen ekspresyonu.

Farmakokinetik

TCmax - 0,5-6, AUC ve eliminasyon 15-240 mg / gün dozu ile orantılıdır. Bir dozda 100 mg sonra 30 bir yağlı yemek AUC artar sonra dakikalar 14% (Gıda etkisi klinik öneme sahip). dağılım hacmi - 2505 l (önemli ölçüde damar dışı alana dağıtılır). Proteinler dasatinib İletişim - 96%, aktivnogo metabolitleri ego - 93%, ve 100-500 ng / ml aralığı içinde konsantrasyonundan bağımsızdır. Sitokrom P450 enzimleri ile metabolize ZA4, monooksigenazı flavin içerikli 3 ve üridin difosfat-glucuronosyltransferase. CYP3A4 önemli enzimdir, Aktif metabolitin oluşmasına katılan. Metabolitleri aktivnogo AUC - 5% dasatinib EAA'sı, O noktası. aktif metabolit önemli farmakolojik etkiye sahip. Karaciğer mikrozomlarında, dasatinibin zayıf, Ne olursa olsun CYP3A4 karşı gerçek zamanlı inhibitör etki. T1 / 2 - 3-5 ч. Görüntülenen (sırasında 10 günler) başta bağırsaklar - 85% (19% değişmemiş olarak), tomurcukları - 4% (0,1% değişmemiş olarak).

Tanıklık

Kronik fazda Kronik miyeloid lösemi, hızlandırılmış faz, limfoidnogo veya mieloidnogo blastnogo kriz (Bir önceki tedavinin etkisizliği, imatinib olarak dahil). Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi (Bir önceki tedavinin etkisizliği).

Kontrendikasyonlar

Aşırı duyarlılık, gebelik, emzirme, Çocukluk ve ergenlik (için 18 yıl).

Dikkatlice. Karaciğer yetmezliği.

Dozaj rejimi

Içeride, Bütün yutma, ne olursa olsun yemek.

Kronik faz kronik miyeloid lösemi 100-140 mg 1 zaman (sabah veya akşam) veya 100 mg 2 Philadelphia kromozomu pozitif ileri kronik miyeloid lösemi ve akut lenfoblastik lösemide kez bir gün.

Diğer durumlarda, 70 mg 2 günde bir kez (yerken) veya 140 mg 1 günde bir kez (oruç tutma).

500 / l ve / veya trombosit altında mutlak nötrofil sayımı azaltarak daha az 50.000 / mikrolitrelik sayısı (Kronik fazda kronik miyeloid lösemi) 1000'den fazla / l ve trombosit mutlak nötrofil sayısı kadar tedavide bir mola gerektiğini 50,000 / mikrolitre daha büyük saymak. Sonra aynı dozda tedaviye devam.

Trombosit sayısı ise 25000 / l ve / veya mutlak nötrofil sayısı daha az en az 500 / mm olur (üzerinde 7 günler) - Tedavide bir mola yapmak ve, kriterler ulaştıktan sonra, Terapi azaltılmış dozda devam 80 mg 1 günde bir kez (İkinci bölüm) ya da tedaviyi durdurma (Üçüncü bölüm).

Durumunda mutlak nötrofil az 500 / l saymak ve / veya trombosit ilk emin olmalısınız hızlanmış faz veya pozitif Philadelphia kromozomu ile kronik miyeloid lösemi ve akut lenfoblastik lösemi blast krizinde 10.000'den az / mikrolitre sayısı, lösemi nedeniyle değil sitopeni (aspirat veya biyopsi kostnogo mozga). Değil sitopeni lösemi ile ilişkili ise, Tedavi 1000'den fazla / l mutlak nötrofil sayısı ve 20.000 'den fazla / mikrolitre trombosit sayısı kadar kesildi ve aynı dozda tedaviye devam edilmelidir.

Nüks durumunda yine Sitopeni doğasını teyit etmeli ve azaltılmış dozda tedaviye devam 50 mg 2 günde bir kez (İkinci bölüm) veya 40 mg 2 günde bir kez (Üçüncü bölüm). Kökenli sitopeni lösemi ile ilişkili ise, dozu artan düşünmelisiniz 100 mg 2 günde bir kez.

Yan etki

Frekans: sık sık (daha fazla 1/100 daha az 10/100), seyrek olarak (daha fazla 1/1000 daha az 1/100).

Sindirim sisteminden: sık sık - ishal, mide bulantısı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, oral mukoza iltihabı (mukozit / stomatit dahil), gastrit, kolit, enterokolit, anal fissür, dysphagia, yeme bozukluğu; nadiren - özofajit, Üst mide-bağırsak ülserleri, bağırsak tıkanması, pankreatit, kolesistit, hepatit, kolestaz, transaminaz artış, giperʙiliruʙinemija, assit.

Deri ve deri ekleri için: Parçaları - alopesi, kseroz, akne, kurdeşen, dermatit (dahil ekzema), fotosensitivite, tırnak değişiklikleri, pigmentasyon bozuklukları; nadiren - cilt ülserleri, Akut ateşli nötrofilik dermatoz, şişmeli dermatit, el-ayak sendromu eritrodizestezii.

solunum sistemi: sık sık - pulmoner infiltrasyonlar, zatürree, bronşiyal astım, pulmoner ödem, plevral efüzyon, öksürük, nefes darlığı; nadiren - Bronkospazm, akut solunum distres sendromu, retiküler asfiksi.

CNS: sık sık - uyuşukluk, bayılma, titreme, kasılmalar; Necas - Amnesia, serebrovasküler olay, geçici iskemik, geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu.

Hemopoeziste yanından: Parçaları - trombositopeni, anemi, nötropeni; seyrek - hypocoagulation, eritroblastopeni.

Kas-iskelet sistemi kısmında: sık sık - miyozit, kas zayıflığı, kas sertliği; seyrek - tendinit, raʙdomioliz.

CCC Gönderen: sık sık - taşikardi, anjin, kardiomegalija, miyokardiyal enfarktüs, "Tides" ısı, Kan basıncında artış / azalış; seyrek - perikarditis, ventriküler taşikardi, akut koroner sendrom, miokardit, EKG'de QTc uzaması.

Üriner sistemin itibaren: genellikle - sık idrara çıkma, böbrek yetmezliği; Necas - proteinüri.

Üreme sistemi: sık sık - jinekomasti; seyrek - menstrüel bozukluklar, azalmış libido.

Duyu itibaren: sık sık - konjonktivit, kuru gözler, kulak gürültü, baş dönmesi; disguzi.

Laboratuar bulguları: genellikle - CPK aktivite artışı, troponin artan konsantrasyon, hiperürisemi (Tümör lizis sendromu); seyrek - hipoalbüminemi, trombosit agregasyon ihlali, hipokalsemi, gipofosfatemiя.

Diğer: sık sık - zayıflığı, herpes enfeksiyonu, septisemi (ölümcül dahil), enterokolit, sıvı tutma (periferik ödem); nadiren - aşırı duyarlılık.

Aşırı doz

Tedavi: simptomaticheskaya tedavisi.

İlaç Etkileşimleri

CYP3A4 ingibitoramimi ile ortak kullanımından kaçının (ketokonazol, itrakonazol, Eritromisin, klaritromisin, atazanavir, İndinavir, Nefazodon, Nelfınavir, ritonavir, sakuinavir, telitromisin) - Dasatinib plazma konsantrasyonundaki artışı. Gerekirse, dasatinibin ortak kullanımı 20-40 mg / gün doz azaltılabilir.

CYP3A4 indükleyicileri ile kombine edildiğinde (Deksametazon, fenitoin, Karbamazepin, Rifampicin, fenobarbital) Dasatinibin plazma konsantrasyonu azalır. Enzimi ikna etmek için daha düşük bir yetenek reçete edilmelidir.

Hypericum perforatum preparatları dasatinib kan plazma konsantrasyonunu azaltır, bu yüzden onların kombine kullanımı tavsiye edilmez.

antasitlerin eşzamanlı kullanımı istenmeyen bir durumdur; Gerekirse, alınmaktadır 2 önce veya sonra saat 2 dasatinibin verilmesinden sonra h.

HCI salgılanmasının bastırılması H2-histamin alıcılarını ve proton pompası inhibitörleri blokerleri (famotidin ve omeprazol) dasatinibin konsantrasyonunu azaltır. Bunların ortak kullanımı tavsiye edilmez.

Bir dar terapötik aralıkta CYP3A4 substratları (alfentanil, Astemizol, terfenadin, sisaprid, siklosporin, Fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, Ergotamine, digidroergotamin) dasatinib ile kombine edildiğinde dikkatli kullanılmalıdır.

Dikkat

Ağır trombositopeni tedavisinde oluşabilir, anemi ve nötropeni, daha sık Philadelphia kromozomu pozitif gelişmiş faz KML veya akut lenfoblastik lösemi hastalarında. Kemik iliği baskılanması tersine çevrilebilir ve zamanında iptal veya dozun azaltılmasını gerçekleşir.

Tam kan sayımı yapılmalıdır 1 ilk haftada bir kez 2 Tedavi ayda, sonra 1 ayda bir kez, ya da daha sık (klinik olarak gösterilen).

Ağır trombositopeni ise kanama görülebilir, beyin kanaması, ölümcül dahil.

Sen sıvı retansiyonu karşılaşabilirsiniz (Plevra, perikardiyal efüzyon, vyrajyennyi asit, genelleştirilmiş ödem, pulmoner ödem).

Sıvı retansiyonu düzeltilmiş diüretik veya kortikosteroid kısa kurslar, Ciddi plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir.

Uzamış QTc olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır Dasatinib, ya da uzama riski (kaliopenia, gipomagniemiya, Konjenital uzun QT sendromu, antiaritmik tedavisi ile, vs.. PM, QT aralığını uzattığı mümkün, antrasiklinler yüksek dozlu önceki terapiye). Tedavi öncesi Dasatinibin hipokalemi ve hipomagnezemi düzeltilmesini gerçekleştirmelidir.

Transaminaz artış, giperʙiliruʙinemija 3 veya 4 Sanat., hipokalsemi ve hipofosfatemi 3 veya 4 Makale. kronik myeloid lösemi miyeloid veya lenfoid faz blast krizinde bulunan hastalarda daha sık gözlenmiştir, Philadelphia kromozomu pozitif akut lenfoblastik lösemi.

transaminaz ve / veya bilirubin konsantrasyonunun normalleşme doz azaltılması ya da tedavinin kesilmesinden sonra ortaya çıkar. Hipokalsemi Rölyef 3 veya 4 Makale. taşınan ilaçlar Ca2 (içeride).