Dabigatran эteksilat

Ne zaman ATH:
B01AE07

Farmakolojik etki

Antikoagülanlar. direkt trombin inhibitörü. Dabigatran eteksilat küçük bir molekül ön ilaçtır, farmakolojik aktiviteye sahip olmayan. Hızlı alımı emilir ve hidroliz ile sonra, esterazlar ile katalize, dabigatranın dönüştürülebilir.

Dabigatran aktif olan, Rekabetçi, tersine direkt trombin inhibitörü ve plazma esas olarak bir etkiye sahiptir.

Nasıl trombin Tak (serinovaya proteaz) Bu fibrin haline fibrinojen, kademeli olarak döner, Bunu aktivitesinin engellenmesinin bir kan pıhtısı oluşmasını önler. Dabigatran ingibiruet svobodnыy trombin, fibrinsvyazыvayushtiy Trombin ve vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo ve ex vivo oral uygulama sonrası I / O uygulamaları sonra Dabigatran eteksilatın dabigatranın antitrombotik etkinlik ve pıhtılaşma önleyici aktivitesi göstermişlerdir tromboz kullanarak çeşitli hayvan çalışmalarında.

Plazmadaki dabigatranın konsantrasyonu ve antikoagülan etki şiddeti arasında yakın bir ilişki. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe taraflılık tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmakokinetik

Emme

Başarı olan plazma konsantrasyonu Cmax hızlı bir artış ile karakterize edilen, sağlıklı gönüllülerden kan plazmasında dabigatranın ilacın farmakokinetik profile aldıktan sonra 0.5-2 hayır.

Dabigatranın Cmax plazma konsantrasyonlarının ulaştıktan sonra bieksponensiyel şekilde indirgenmiş, Nihai T1 / 2 ortalama hakkında 14-17 Gençler h ve 12-14 Yaşlılarda saat. T1 / 2 doza bağımlı değildi. Cmaks ve AUC değerleri, doz orantılı olarak değişir. Gıda Dabigatran eteksilatın biyolojik etkilemez, ama Tmax yavaşlamış 2 hayır.

dabigatranın mutlak biyoyararlılığı hakkında 6.5%.

Dabigatran eteksilatın emilme çalışma boyunca araştırma 1-3 ameliyat sonrası saat sağlıklı gönüllülere kıyasla deposu gösterdi. Plazma Cmaks'ta AUC ortaya çıkmadan sorunsuz bir artış kâşif. Cmax için gözlendi 6 uygulama sonrasında saat veya 7-9 ameliyat sonrası saat. Belirtilmelidir, Bu tür faktörler, Anestezi olarak, Gastrointestinal parezi ve cerrahi operasyon, depo bir değere sahip olabilir, bağımsız olarak, ilacın dozaj formları. Başka bir çalışmada, gösterilmiştir, o yavaş emilim veya gecikme emme genellikle ameliyat günü sadece görülmektedir. Sonraki günlerde dabigatran absorpsiyonu Cmax başarı ile birlikte hızlı bir 2 tatbikattan sonra h.

Dağıtım

Yavaş kapasitesi (34-35%) ilacın konsantrasyonu ne olursa olsun, insan plazma proteinlerine dabigatranın bağlanması. Dabigatran Vd ise 60-70 Toplam vücut su hacmi daha L ve daha, dabigatranın orta doku dağılımı gösterir.

Metabolizma ve atılım

Oral uygulamanın ardından, dabigatran eteksilat hızla ve tamamen dabigatranın dönüştürülür, Plazma içinde, aktif formudur. Dabigatran eteksilatın metabolizmasının ana hat hidrolizidir, esterazlar ile katalize, Bu dabigatranın aktif metaboliti olan dönüşümü eşlik.

Ne zaman dabigatran konjugasyon formları 4 izomerlerin farmakolojik aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-HAKKINDA, 2-HAKKINDA, 3-HAKKINDA, 4-HAKKINDA, bunların her biri daha azdır 10% Dabigatran plazma toplam muhteviyatının. Diğer metabolitler izleri sadece son derece hassas analitik yöntemler kullanılarak bulundu.

Metabolizma ve dabigatranın atılımı sağlıklı gönüllülerde incelenmiştir (erkekler) Radyoaktif etiketli dabigatranın içinde odnokpatnogo / sonra. Çekilme böbrekler yoluyla ağırlıklı oluştu (85%) değişmemiş olarak. Dışkı Atılım ilgiliydi 6% Uygulanan dozun kaynaktan. Sırasında 168 h toplam radyoaktivite ilaç atılımı idaresi düdüğüyle 88-94% Uygulanan dozun büyüklüğü.

Özel klinik durumlarda farmakokinetik

Hafif böbrek yetmezliği olan gönüllülerde (CC 30-50 ml / dakika) Oral uygulama sonrası dabigatranın AUC oldu 2.7 normal böbrek fonksiyonu olan testi ile karşılaştırıldığında artış kat. Böbrek yetmezliği, ciddi (CC 10-30 ml / dakika) Dabigatranın AUC ve T1 / 2 artar, sırasıyla, 6 ve 2 Zaman böbrek yetmezliği olmayan hastalara kıyasla.

Gençler ile karşılaştırıldığında, yaşlı hasta ve AUC Cmaks sırasıyla arttı 40-60% ve 25%. Yaşlı hastalar popülasyon farmakokinetik çalışmalarda 88 s bulundu, tekrar resepsiyonlar Dabigatran içeriği ve beden arttığı. gözlenen değişiklikler kreatinin klirensi yaşa bağlı azalma ile korelasyon.

Içinde 12 orta derecede karaciğer fonksiyon ihlali olan hastalar (Child-Pugh B sınıfı) Dabigatranın içeriğinde hiçbir değişiklik kontrol ile karşılaştırıldığında vardı.

Popülasyon farmakokinetik çalışmalarda, farmakokinetik parametreler, bir vücut ağırlığı olan hastalarda değerlendirilmiştir 48 için 120 kg. Vücut ağırlığı dabigatranın plazma klirensi üzerinde çok az bir etkiye sahiptir. Vücuttaki içeriği düşük vücut ağırlığına sahip hastalarda daha yüksek olduğu. Hastalarda daha tartı 120 kg ilgili etkinlik azaldı 20%, ve vücut ağırlığı 48 kg yaklaşık artış 25% ortalama vücut ağırlığına sahip hastalar ile karşılaştırıldığında.

Klinik çalışmalarda, 3 faz, erkeklerde ve kadınlarda hiçbir etkinlik farkı ve dabigatran eteksilatın emniyet oldu. Kadınlarda, ilacın etkisi oldu 40-50% yüksek, erkeklerden daha, Ancak, doz ayarlaması gerekli değildir.

Avrupalılar ve çalışılan etnik gruplarda ilaç tek ve tekrarlanan uygulamadan sonra Japonca dabigatranın farmakokinetiği bir karşılaştırmalı çalışma klinik olarak anlamlı bir değişiklik gösterdi. Hastalar siyahlar Farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır.

Tanıklık

Ortopedik cerrahi geçiren hastalarda venöz tromboemboli Önlenmesi.

Dozaj rejimi

İlaç içeride reçete edilir.

Venöz tromboemboli önlenmesi için Yetişkinler (VT) hastalarda ortopedik cerrahi önerilen doz edilir geçiren 220 mg / bir defa.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kanama artmış risk altındadır, Önerilen doz 150 mg doz.

Diz replasman tedavisi ile başlanmalıdır sonra BT önlemek için 1-4 dozlama ameliyatlarından sonra saat 110 mg kadar artan dozlarda ardından 220 Bir sonraki için mg / günde bir kez 10 günler. Hemostaz elde değil ise, Tedavi ertelenmelidir. Tedavi cerrahi gününde başlamış değilse, tedavinin bir dozu ile başlatılmalıdır 220 mg doz.

Kalça protezi ameliyatı tedavisi sonrası BT önlemek için açtığı olmalıdır 1-4 dozlama ameliyatlarından sonra saat 110 mg kadar artan dozlarda ardından 220 Bir sonraki için mg / günde bir kez 28-35 günler. Hemostaz elde değil ise, Tedavi ertelenmelidir. Tedavi cerrahi gününde başlamış değilse, tedavinin bir dozu ile başlatılmalıdır 220 mg doz.

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar (Sınıf B ve C Child-Pugh) veya karaciğer hastalığı, sağkalım üzerinde bir etkiye sahip olabilir, veya üzerinde artış 2 Zaman ULN karaciğer enzimleri klinik çalışmalarda alınmadı. Ilişkin, Bu hastalarda Dabigatran eteksilat kullanımı tavsiye edilmez.

After / içinde 85% dabigatran böbrekler yoluyla elimine. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (CC 30-50 ml / dakika) yüksek kanama riski vardır. Bu tür hastalarda, doz düşürülmelidir 150 mg /

Kreatinin klirensi Cockcroft belirlenir:

Erkekler için

CC (ml / dakika)=(140-yaş) X ağırlığı (kg)/72 x serum kreatinin (mg / dl)

Kadınlar için 0.85 Erkekler için QC değerleri.

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç kullanımına ilişkin herhangi bir veri (Daha az CC 30 ml / dakika). Bu hastalarda ilaç dabigatran eteksilatın kullanılması tavsiye edilmez.

Dabigatran vыvoditsya Diyaliz. Bu hastalarda klinik çalışmalar olmamıştır.

Yaşlı yaşlı hastalarda Deneyimi 75 yıl sınırlı. Önerilen doz 150 mg / bir defa. Yaşlı hastalarda farmakokinetik çalışmalar yürütürken, hangi yaş ile böbrek fonksiyonlarında azalma var, Vücutta ilacın yüksek seviyelerde bulunmuştur. Doz olarak hesaplanmalıdır, yanı sıra böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda olduğu gibi.

pıhtılaşma önleyici bir parenteral uygulama için Dabigatran eteksilatın tedavisinde geçiş yapılmalıdır 24 dabigatran eteksilatın son dozundan sonra h.

Parenteral antikoagülanlar dabigatran eteksilat ON Geçiş: veri yok, o Parenteral antikoagülan sonraki dozun planlanan tanıtımından önce tedavi dabigatran eteksilat başlatmak için tavsiye edilmez.

Yan etki

Alan hastalar için ilacın kontrollü çalışmalarda 150-220 mg /, bölüm – daha az 150 mg /, bölüm – daha fazla 220 mg.

Herhangi bir yerinde kanama olabilir. Kapsamlı kanama nadirdir. yan etki gelişimi enoksaparin sodyum durumunda reaksiyona benzer olduğunu.

Hematopoetik sistemde itibaren: anemi, trombositopeni.

Kan pıhtılaşması kaynaktan: hematom, yaralar kanıyor, burun kanaması, Gastrointestinal kanama, Rektum kanama, hemoroidal kanama, deri hemorajik sendrom, gemartroz, hematüri.

Sindirim sisteminden: anormal karaciğer fonksiyon, Karaciğer transaminazlarında artış, giperʙiliruʙinemija.

Laboratuvar parametreleri: hemoglobin ve hematokrit azalması

Lokal reaksiyonlar: enjeksiyon kanama, Kateter sitesinden kanama.

Komplikasyonlar, usul ve ameliyatları ile ilgili: yaralardan kanlı akıntı, İşlemden sonra morarma, İşlem sonrası kanama, posleoperatsionnaya anemi, post-travmatik hematom, İşlemden sonra kanlı akıntı, Kesi sitesinden kanama, İşlemden sonra drenaj, yara drenaj.

alarak dabigatran eteksilat advers sıklığı aralığını geçmedi gözlenen advers reaksiyonların sıklığı, Sodyum enoksiparina kullanarak Geliştirme.

Kontrendikasyonlar

Şiddetli böbrek yetmezliği (Daha az CC 30 ml / dakika);

Hemorajik bozukluklar, gyemorragichyeskii diatyez, spontan veya farmakolojik kaynaklı hemostaz bozuklukları;

Aktif klinik olarak anlamlı kanama;

Anormal karaciğer fonksiyon ve karaciğer hastalığı, hayatta etkileyebilir;

Kinidin ile eş zamanlı tedavi;

Klinik olarak anlamlı kanama sonucunda organların mağlup, Önceki içinde dahil hemorajik inme 6 ay tedaviden önce;

Yaş az 18 yıl;

Dabigatran veya dabigatran eteksilatın veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

Gebelik ve laktasyon

Hayvan çalışmalarında üreme toksisitesi tespit edilmiştir. Gebelikte dabigatran eteksilatın kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinen değil.

Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, dabigatran eteksilatın tedavisi sırasında gebelik kaçınmalısınız. Gebelikte, dabigatran eteksilatın kullanılması tavsiye edilmez, dışında, beklenen yararın potansiyel risklerden fazla olduğunda.

Dabigatran eteksilat emzirme durumunda kesilmelidir. Emzirme döneminde ilaç kullanımı ile ilgili klinik veriler mevcut değildir.

Karaciğer fonksiyon ihlalleri için başvuru

Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar (Sınıf B ve C Child-Pugh) veya karaciğer hastalığı, sağkalım üzerinde bir etkiye sahip olabilir, veya üzerinde artış 2 Zaman ULN karaciğer enzimleri klinik çalışmalarda alınmadı. Ilişkin, Bu hastalarda Dabigatran eteksilat kullanımı tavsiye edilmez.

Böbrek fonksiyon ihlalleri için başvuru

After / içinde 85% Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda böbrekler yoluyla elimine dabigatran (CC 30-50 ml / dakika) yüksek kanama riski vardır. Bu tür hastalarda, doz düşürülmelidir 150 mg /

Kreatinin klirensi Cockcroft-Gault kullanılarak belirlenebilir:

140 – yaş (Yıllar)) x vücut ağırlığı (kg)

Kreatinin klirensi (ml / dakika)

Erkekler 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 mL)

0.85 x (140 – yaş (Yıllar)) x vücut ağırlığı (kg)

Kreatinin klirensi (ml / dakika)

Kadınlar 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 mL).

Ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaç kullanımına ilişkin herhangi bir veri (Daha az CC 30 ml / dakika). Bu hastalarda ilaç dabigatran eteksilatın kullanılması tavsiye edilmez.

Dabigatran vыvoditsya Diyaliz. Bu hastalarda klinik çalışmalar olmamıştır.

Dikkat

Bölünmemiş heparin saptanmıştır santral veya arteriyel kateter korumak için kullanılabilir.

Bu madde Dabigatran eteksilat fraksiyonlanmamış heparin ya da bunun türevleri ile eş zamanlı olarak kullanılmamalıdır, nizkokomolekulyarnye heparinler, fondaparinux sodyum, desirudin, trombolitik ajanlar, reseptör antagonistleri, GPIIb / IIIa, Klopidogrel, tiklopidin, dekstran, sülfinpirazon ve vitamin K antagonistleri.

Dabigatran eteksilatın kombine kullanımı, derin ven trombozu tedavisi ve dozlarda asetilsalisilik asit dozu için önerilen bölgesindeki 75-320 mg kanama riskini artırır. Veri, kanama riski kanıtı, dabigatran eteksilat dabigatran ile ilişkili önerilen doz çekerken, hasta, Kardiyovasküler hastalığı önlemek için aspirin küçük bir doz almak, hayır. Ancak, Mevcut bilgiler sınırlıdır, böylece dabigatran eteksilatın ve gerekli düşük dozda asetilsalisilik asit ortak uygulama kanama zamanında tanı amacıyla hastayı izlemek için.

Dikkatli gözlem (kanama veya anemi belirtileri) durumlarda yapılmalıdır, Kanama komplikasyonlar mümkünse riski:

Son biyopsi veya travma;

ilaç kullanımı, kanama komplikasyon riskini artırabilir;

ilaç kombinasyonu ile Dabigatran eteksilat, Bu hemostaz veya pıhtılaşma sürecini etkileyecek;

bakteriyel endokardit.

Ameliyat kanama riski artmaz sonra dabigatran eteksilat zincir analjezi ile birlikte kısa bir süre NSAİİ için Randevu. Sınırlı veriler NSAİİ T1 sistemik uygulama konusunda mevcut / 2 daha az 12 Dabigatran eteksilatın ile bağlantılı olarak, H, kanama riski teyit yokluğunda edilir.

Farmakokinetik çalışmalar yapılırken göstermiştir, Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda, KDV. yaşa bağlı, Bu ilacın etkinliğinin bir artış kaydetti. Orta azalmış böbrek fonksiyonu olan hastalarda (CC 30-50 ml / dakika) günlük dozunu azaltmak için tavsiye edilir 150 mg / dabigatran eteksilat şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (CC <30 ml / dakika). Akut böbrek yetmezliği gelişmesiyle birlikte ilaç kesilmelidir.

Travmatik veya tekrarlanan lomber ponksiyon ve epidural kateter uzun süreli kullanımı halinde spinal veya epidural hematom kanama riskini artırabilir. Dabigatran eteksilatın ilk dozu en erken alınmalıdır 2 Kateter çıkarıldıktan sonra saat. Bu tür hastalar nörolojik semptomların olası tespiti için izlenmelidir.

Yeteneği üzerine etkileri araçlar ve yönetim mekanizmalarını sürücü

Araç ve makine kullanımı üzerindeki dabigatran eteksilatın etkileri incelenmemiştir.

Aşırı doz

Dabigatran eteksilatın veya dabigatran hiçbir panzehir yok.

Dozları kullanılarak, daha tavsiye, Bu kanama riskinin artmasına yol açar. Kanama durumunda, tedavi, kanama nedenleri belirlemek için durdurulmalıdır. Böbrekler yoluyla dabigatranın ortadan kaldırılması öncelikli rota göz önüne alındığında, Yeterli idrar çıkışını sağlamak için tavsiye edilir. Gerekli olası cerrahi hemostaz veya taze donmuş plazma transfüzyonu ise.

Dabigatran udalyaetsya Diyaliz, Bununla birlikte, bu yöntem ile bir klinik deneyim, orada.

İlaç Etkileşimleri

İlaçların birlikte kullanımı, Hemostaz veya pıhtılaşma sürecini etkileyen, dahil olmak üzere, K vitamini antagonistleri, önemli ölçüde kanama riskini artırabilir.

Uchastiem ile metaboliziruyutsya değildir Dabigatran эteksilat ve Dabigatran kişi başına fermentы sitokrom P450 ve in vitro sitokrom P450 vliyayut sistemы. Dabigatran eteksilat ilaç etkileşimleri kullanımı ile birlikte, bu nedenle, beklenmemektedir.

Atorvastatin etkileşimi ile birleştirildiğinde gözlenmez.

Ortak bir uygulamada dabigatran eteksilatın ve diklofenak farmakokinetiği değişmedi, Küçük etkileşim gösteren. Kanama riskini artmamıştır ameliyat sonrası ağrının giderilmesi için kısa bir süre NSAİİ üzerinde Uygulaması.

Sistematik, uzun vadeli NSAİİ ile birlikte dabigatran eteksilatın kullanımı ile sınırlı deneyim vardır, ve bu nedenle hastaların dikkatli izlenmesini gerektirir.

Digoksin ile farmakokinetik etkileşim ortaya değil.

Klinik çalışmalarda kanama veya farmakolojik etkilerin geliştirilmesi için pantoprazol ya da proton pompa inhibitörleri ve Dabigatran eteksilatın kombinasyonunun etkisi göstermemiştir.

Dabigatranın emilim ranitidin ölçüde ortak bir uygulamada değiştirilmez.

Dabigatran eteksilatın ve amiodaron oranı ve değişmeden aktif metaboliti dezetilamiodarona ikinci ve oluşumun emilim miktarı ortak bir uygulamasında. AUC ve Cmax artmıştır 60% ve 50% sırasıyla. Dabigatran eteksilatın ve amiodaronun ortak bir uygulamasında için Dabigatran eteksilatın dozunun azaltılması için gerekli olan 150 mg / Çünkü potansiyel ilaç etkileşimleri amiodaron kesildikten sonra birkaç hafta sürebilir amiodaron 2 uzun T1 / arasında.

Dabigatran P-glikoprotein aktif inhibitörleri ile ortak bir uygulama eteksilat zaman dikkatli olunmalıdır (verapamil, klaritromisin).

Birkaç gün verapamil tekrarlı olarak uygulanmasından dabigatranın konsantrasyonunda bir artışa yol açmıştır 50-60%. Bu etki, en azından dabigatranın de tayin azaltılabilir 2 İlaç verapamil önce saat.

Kinidin ile dabigatran eteksilatın Eşzamanlı uygulanması kontrendikedir.

Potansiyel indükleyiciler, Böyle ot rifampisin ve Hypericum ekstresi olarak, dabigatranın etkisini azaltabilir. Bu tür ilaçlar dabigatranın ile bağlantılı olarak kullanıldığında, dikkatli olunmalıdır.

Antasitler ve Dabigatran vasıtası ile ortak bir uygulamada, karartıcı mide sekresyon, dabigatranın dozunun değiştirilmesi gerekli değildir.

Dabigatran opioid analjezikler ile hiçbir etkileşim vardı, Diüretikler, parasetamol, NSAID (KDV. COX-2 inhibitörleri), inhibitörleri MMC-CoA redüktaz, hazırlıkları, kolesterol düşürücü / trigliserid (Statinlerin ilgisiz), anjiyotensin II reseptör blokerleri, ACE inhibitörleri, Beta-bloker, kalsiyum kanalı blokerleri, prokinetiki, benzodiazepinler.