АТРИАНС

Aktif madde: nelarabinden
Ne zaman ATH: L01BB07
CCF: Antikanser İlaç. Antimetaʙolit
ICD-10 kodları (tanıklık): C91.0
Ne zaman CSF: 22.02.02
Üretici: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusya)

İLAÇ FORM, KOMPOZİSYON VE AMBALAJ

Infüzyon için çözüm net, renksiz, Görünür mekanik kapanımlar olmadan.

Yardımcı maddeler: sodyum klorit, hidroklorik asit, Sodyum hidroksit, Su d / ve.

50 ml – şişeler (6) – karton paketleri.

Farmakolojik etki

Antikanser İlaç. Antimetaʙolit. Nelarabine yavlyaetsya prolekarstvom 9-β-D-arabinofuranozilguanina (ara-G), Dezoksiguanosin analog. adenosin deaminaz nelarabin etkisi altında hızlı bir şekilde ara-G dönüşür, ve sonra, Bu, 5-monofosfat ve ayrıca fosforilasyon sonucu oluşan – guanozintrifosfat (GTF). lösemi blast hücreleri içinde ara-GTP'nin birikiminin bir sonucu olarak, rekabetçi bir DNA zinciri içine entegre, ki oluşturan DNA sentezinin engellenmesi ve, Sonuç olarak, hücre ölümü. İn vitro olarak bu gösterilmiştir, T-hücreleri, B hücreleri ile karşılaştırıldığında nelarabin sitotoksik etkilerine karşı daha duyarlı.

Farmakokinetik

Emme

C_maksimum ara-G nelarabin infüzyonunun sona ermesi ile ve üzerinde daha da artmaktadır, kan plazmasında ortalama yüksek, daha Cı_maksimum nelarabinden, Bir ilaç haline ön ilacın hızlı ve yoğun bir dönüşüm göstermektedir. nelarabin dozunda iki saatlik infüzyonunun sonra 1500 mg / m² C min değerler yetişkin hasta_maksimum nelarabin ve ara-g 13.9 mmol ve 115 mmol, sırasıyla.

AUC nelarabin ve ara-g 13.5 mmol / saat ve 571 mmol / saat, sırasıyla, infüzyon sonrası 1500 mg / m². hücre içi Cı_maksimum ara-GTP yoluyla elde için 3-25 tedavi sürecinin ilk gününde saat. Ortalama değerler hücre içi C_maksimum AUC ve ara-GTP edildi 95.6 mmol ve 2214 Bu doz için mol / h.

Dağıtım

Nelarabine ve ara-T büyük V ile karakterize edilir_D. v_D yetişkinlerde ve çocuklarda kararlı durumda idi, sırasıyla, 115 l / m² ve 89.4 l / m². Кажущийся olarak_D Ara-G 44.8 l / m² ve 32.1 l / m² Erişkinlerde ve çocuklarda, sırasıyla.

nelarabin ve ara-G plazma proteinlerini bağlanması ve biraz daha azdır 25%, konsantrasyon aralığı kadar her iki bileşen bağımsızdır 600 mmol. Nelarabine birikmez yoktu ya, herhangi bir ara-G, KDV. dozlama rejimi sırasında “1, 3, 5 gün”.

lenfoblastlardaki ara-GTP'nin hücre içi konsantrasyonunun infüzyon nelarabin sonra uzun bir süre boyunca tespit edilmiştir. hücrelerin sonra tekrar infüzyon nelarabin düzeni içinde ara-GTP'nin İşaretlenmiş birikimi “1, 3, 5” C değeri arttıkça_maksimum ve EAA(_0-T) Tedavinin üçüncü gününde On 50% ve 30%, sırasıyla, kursun ilk günü için olanlarla karşılaştırıldığında.

Metabolizma

nelarabin biyotransformasyonunun ana yol ara-G oluşturmak üzere adenosin deaminaz O-demetilasyon olduğu, daha metaboliziruyusçegosya Stok guanina. Dışında, metilguanin için nelarabin kısmen hidrolize, bu daha sonra guanin oluşturmak üzere O-demetilasyonunu maruz. Bir sonraki adım için ksantin ve ürik asit oksidasyonunu oluşturmak üzere guanin N-deaminasyonunu olduğu.

Kesinti

Nelarabine ve ara-G hızla kan plazmasından elenir, T_1/2 olduğunu, sırasıyla, 30 Maden ve 3 bir dozda infüzyon saat sonra 1500 mg / m².

dozlarında Orta nelarabinden temizleme 104 için 2900 mg / m² yetişkinlerde ve çocuklarda oldu, sırasıyla, 138 l / h / m² ve 125 l / h / m² Bir günde 1. ara-G'nin belirgin temizleme hem de yaş gruplarında karşılaştırılabilir ve bir 9.5 l / h / m² yetişkin ve 10.8 l / h / m² Günün çocuklar 1.

Nelarabine ve ara-G böbrekler tarafından kısmen türetilir. ortalama sayısı, böbrekler tarafından çıkış, Bu nelarabin ve ara-G olduğu, sırasıyla, 5.3% ve 23.2% --dan içinde doz dayatılan 24 nelarabinden infüzyon gün sonra saat 1. Renal klerens ortalama 16.4 l / saat ve nelarabin 4.9 l / – ara-G'ye.

Özel klinik durumlarda farmakokinetik

Çocuklarda ana farmakokinetik parametreler erişkinlerde benzerdir.

Yaşlı hastalarda farmakokinetik parametrelerde hiçbir önemli farklılıklar.

Klinik çalışmalarda daha CC hasta alındı 80 ml / dakika, böbrek fonksiyonu Hafif (CC 50-80 ml / dakika) ve ılımlı (Daha az CC 50 ml / dakika) derece. ortalama görünür klirens ara-G ile 7% Orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda daha düşük. etkinlik ve güvenlik farklılıklar gözlendi.

karaciğer yetmezliği bir veri olan hastalar için.

Klinik etkinliği ve güvenliği

Nelarabine iki bağımsız klinik çalışmalarda erişkin ve çocuk hastaların önerilen dozda klinik etkinliğini göstermiştir – CALGB 19801 ve COG R9673. İki ya da daha fazla indükleme içerisinde nelarabin monoterapisi ile akut T hücresi lenfoblastik lösemi ya da T-hücreli lenfoma Yetişkinlerde tam bir remisyon sağlandı (OL) içinde 18% olgular (DI 95%: 6-37%) eğer tam remisyon süresi 15 için 195+ hafta; aracılığıyla hayatta kalma 1 yıl oldu 29%, ki bu grup hastalarda ilaç klinik etkinliğini teyit, bu, daha önce yapılan yoğun tedavi. İlgili Sonuçlar çocuk ve yaşlı hastalarda elde edildi 21 İki ya da daha fazla indükleme denemeden sonra nükseden ya da geçmeyen, T-hücreli akut lenfoblastik lösemi ya da T-hücreli lenfoma yıl (grup 02): monoterapi nelarabinden tam remisyon neden 13% olgular (DI 95%: 4-27%) eğer PR süresi 4.7 için 36.4 hafta; aracılığıyla hayatta kalma 1 yıl oldu 14%.

verimsiz indüksiyon iki veya daha fazla kursları sonrasında bazı hastalarda,, monoterapisi sırasında tam bir remisyon nelarabin kan kök hücre transplantasyonu yapılmıştır elde. nakli sırasında, tam remisyon süresi oldu 1.6-9.3 Çocuklarda hafta ve 6.3-195.4+ Yetişkinlerde hafta. hematolojik parametrelerin çalışma PGAA2001 veri kurtarma elde edildi 21 itibaren 27 hastalar, nelarabinden tedavisi uygulandı Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Sonrasında hangi. bunlardan 20 hastalar (95%) nötrofil geri kazanım doğrulandı. elde edilen çalışma PGAA2002 veri kurtarma hematolojik parametreler 6 itibaren 7 hastalar, nelarabinden tedavisi uygulandı Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Sonrasında hangi. Içinde 3 Bunların (50%) belirgin nötrofil geri kazanım.

refrakter hastalarda, indüksiyon tabii başarısızlığından sonra, nelarabinden tedavisi tam remisyon etkileyici bir oran sağladı – 18% İki veya daha fazla önceki indüksiyon kursları ve sonrasında çocuklar ve erişkinlerde 44% Çocuklarda bir yıl sonra indüksiyon önceki. hastalara ek olarak, elde tam remisyon, tek bir yetişkin ve refrakter hastalığı olan üç çocuk sağlandı hematolojik parametrelerin opsiyonel normalleşme tam remisyonda olan.

Tanıklık

kemoterapi veya tekrarlayan hastalığa dirençli olan hastalarda:

- T-hücreli akut lenfoblastik lösemi;

- T lenfoma kletochnaya lymfoblastnaya.

Dozaj rejimi

nelarabinden tedavi bir uzman tarafından yapılabilir, -Bu antikanser ilaçların kullanımı.

İlaç, seyreltilmemiş olarak / infüzyon için tasarlanmıştır.

Için Yetişkin (16 ve yaşlı) Önerilen doz 1500 mg / m² BEN /, sırasında 2 hayır, günlerde 1, 3 ve 5 her 21 gün.

Için çocuklar (için 16 yıl) Önerilen doz 650 mg / m², BEN /, sırasında 1 hayır, arka arkaya 5 günler (günler 1-5) her 21 gün.

Yeterli veri yok olan, doğru doz rejiminin için spesifik öneriler oluşturmak ihlalleri böbrek fonksiyonu (Daha az CC 50 ml / dakika). Böbreğin kısmen kaldırılması göz önüne alındığında,, Hastanın klinik durumunun dikkatle takip edilmesi gereken.

Yeterli veri yok için doğru doz rejiminin için spesifik öneriler oluşturmak Bozulmuş karaciğer fonksiyonu olan hastalar.

Uygulama nelarabinden Nörotoksisitenin ilk işareti kesilmelidir 2 Ulusal Kanser Enstitüsü şiddeti ve daha yüksek toksisite Kriterleri. doz arasındaki aralıkları artırılması diğer toksik tezahürleri gelişimine alternatif olarak düşünülebilir, de dahil olmak üzere hematolojik toksisite.

Yan etki

nelarabinden Emniyet genel hasta popülasyonu için değerlendirildi, klinik çalışmalara dahil. Genel güvenlik değerlendirme için yürütülen 103 yetişkin ve 84 çocuklar, Kontrollü klinik çalışmalarda dahil. Çoğu yan etkiler özel: yorgunluk, gastrointestinal bozukluklar, hemopoeziste ihlali, Solunum sistemi hastalıkları ve vücut sıcaklığı artırmak. doza bağlı nörotoksisite.

aşağıdaki gibi advers olayların insidansı sınıflandırılmış:: Sık sık (≥1 / 10), sık sık (≥ 1/100, <1/10), bazen (≥1 / 1000, <1/100), nadiren (≥1 / 10 000, <1 /1000), nadiren (<1/10 000), bireysel vakalarda dahil.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Sık sık – enfeksiyon, dahil sepsis, bakteriyemi, zatürree, fungal enfeksiyonlar. ölümcül fırsatçı enfeksiyonların gelişimi hakkında bazı raporlar vardır. Bir yetişkin PML vakası Kayıtlı, biyopsi ile teyit.

Tümörleri (benign ve malign, kistler ve polip gibi): genellikle yetişkinlerde – Tümör lizis sendromu.

Metabolizma: Sık sık – kaliopenia (çocuklar); sık sık – kaliopenia (Yetişkin), hipokalsemi, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (çocuklar), anoreksi (Yetişkin), kreatinin konsantrasyonu artırmak.

Hematopoetik sistemde itibaren: Sık sık – febril nötropeni (Yetişkin), nötropeni, lökopeni (çocuklar), trombositopeni, anemi; sık sık – febril nötropeni (çocuklar), lökopeni (Yetişkin).

Kardiyovasküler sistem: genellikle yetişkinlerde – kan basıncında düşme.

solunum sistemi: Çok sık erişkinlerde – nefes darlığı, öksürük; sık sık – plevral efüzyon, hırıltılı

Sindirim sisteminden: Çok sık erişkinlerde – ishal, mide bulantısı, kusma, kabızlık; genellikle yetişkinlerde – Stomatit, karın ağrısı, çocuklar – ishal, Stomatit, mide bulantısı, kusma, kabızlık.

Karaciğer ve safra yolları: Çok sık çocuklarda – Karaciğer transaminazlarında artış; sık sık – giperʙiliruʙinemija, yetişkin – AST konsantrasyonu artar.

Kas-iskelet sistemi kısmında: Çok sık erişkinlerde – kas ağrısı; genellikle yetişkinlerde – kas zayıflığı, sırt ağrısı, arthralgia, bacaklarda ağrı, çocuklar – arthralgia, bacaklarda ağrı.

Bir bütün olarak vücut: Çok sık erişkinlerde – şişme, periferik ödem, ateş, ağrı, yorgunluk, asteni; genellikle yetişkinlerde – yürüme bozukluğu, çocuklar – ateş, ağrı, yorgunluk, asteni.

Görüş parçası için: genellikle yetişkinlerde – bulanık görme.

Sinir sisteminden: Çok sık erişkinlerde – baş dönmesi, azalmış duyarlılığı, parestezi, uyuşukluk, periferal nörolojik bozukluklar (motor ve duyusal), baş ağrısı, çocuklar – periferal nörolojik bozukluklar (motor ve duyusal), baş ağrısı; genellikle yetişkinlerde – karışıklık, amnezi, disguzi, vücut dengesi kontrol ihlali, bulanık görme, kasılmalar (kasılmalar dahil, status epileptikus, Büyük epileptik nöbet), ataksi, titreme, çocuklar – uyuşukluk, azalmış duyarlılığı, parestezi, kasılmalar (kasılmalar dahil, status epileptikus, Büyük epileptik nöbet), titreme, ataksi, karışıklık; nadiren – demiyelinizasyonu, voshodyashtaya perifericheskaya nöropati, Guillain-Barre sendromu, sunum içindeki. ölümcül epileptik durum patsyenta çocukça yaş davayı Zarehystryrovan

Kontrendikasyonlar

- İlacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Gebelik ve laktasyon

Gebelik ve emzirme döneminde ilaç kullanımı hakkında bilgiler (emzirme) hayır.

Nelarabine memeli hücrelerinde genotoksik etkiye sahip.

ihtiyaç bitiminden sonra tedavi Nelarabine sırasında ve en az 3 ay süreyle Kadın ve erkekler doğum kontrol güvenilir yöntemleri kullanmak.

Dikkat

Nelarabine aktif sitostatik olan. İlacın kullanımı sadece doktor gözetiminde mümkündür, Sitostatiklerin ile çalışma deneyimi olan.

nedeniyle nörotoksik reaksiyonlar yakalanma riskine hastanın sıkı izlenmesi olmalı. Nörotoksisite doz sınırlayıcı bir faktördür. Uygulama nelarabinden Nörotoksisitenin ilk işareti kesilmelidir 2 Ulusal Kanser Enstitüsü şiddeti ve daha yüksek toksisite Kriterleri.

hastaları içerebilir nörotoksik reaksiyonlar yakalanma riskini göze alarak, alma ya da Önceden kemoterapi veya intratekal ışınlama kraniospinal almıştı.

Yaşlı hastalarda Nelarabine kullanımına ilişkin yeterli veri (65 ve yaşlı). Belki, hastalar 65 yaş veya daha büyük yaş ve nörotoksik etkisi ile gelişimi için artmış risk altındadır.

tümörün risk altında hastalarda hiperürikemi önlenmesi için kabul edilen standartlara uygun olarak, G / rehidrasyon gerçekleştirmek için tavsiye edilir lizis. allopurinol birlikte uygulanması ihtiyacını dikkate almalıdır.

nedeniyle enfeksiyon riski azaltılmış bağışıklık durumu olan hastalarda canlı aşılar ile aşılama tavsiye edilmez.

Kan, formül sürekli izlenmesi gerekir, de dahil olmak üzere, trombosit, ilaca bağlı olası hematolojik toksisitesi.

Yeteneği üzerine etkileri araçlar ve yönetim mekanizmalarını sürücü

nelarabinden uyuşukluğa neden olduğundan, infüzyon sonra birkaç gün devam, araba ve makine kullanma yeteneğini değerlendirirken Bu hesaba hasta ve advers olayların olası gelişimi genel klinik durumu almalı, tepki gerektirir.

Aşırı doz

spesifik bir antidot yoktur.

Belirtileri: Şiddetli nörotoksisite semptomları eşlik şüpheli aşırı dozda ilaç, myelosupresyon ve ölümcül sonuçlar doğurabilir.

Tedavi: Semptomatik tedavi. Hemodiyaliz etkili değildir.

İlaç Etkileşimleri

30-minutnaya infüzyon 30 mg / m² için fludarabin 4 uygulanmadan önce nelarabinden saat Nelarabine farmakokinetiğini etkilememiştir, ara-G ve ara-GTF.

Nelarabine ve ara-T alt-tabakalar ya glikoprotein P inhibitörleri olmayan veya izozimler CYP1A2 aktivitesini inhibe, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4. Dışında, insan kanı plazmasına, nelarabin ve ara-G proteinlerinin bağlanmasının zayıftır (daha az 25%) ve konsantrasyonuna bağlı değildir. Böylece, Bu mekanizma yeterince potansiyel ilaç etkileşimleri sağlayamaz.

pentostatm (deoksikoformisin) Bu adenosin deaminaz güçlü bir inhibitörüdür (ADA). in vitro sitotoksisite çalışmaları, artan konsantrasyonları nelarabin ortaya çıkardı, hücre büyümesini inhibe (ŞA₅₀), konsantrasyon ADA inhibitörlerine oranı. İncelenen ADA inhibitörleri IC değerini etkilemez₅₀ ara-G. ADA diğer inhibitörleri ile in vitro çalışmalara göre,, nelarabin etkinliği mevcudiyeti pentostatin azalabilir. Eşzamanlı uygulama ve nelarabinden ADA inhibitörü tavsiye edilmez.

Eczanelerin arz Koşulları

İlaç reçete altında yayınlandı.

Koşullar ve şartlar

İlaç bir sıcaklıkta yüksek olmayan 30 ° C'de çocukların ulaşamayacağı tutulmalıdır. Raf ömrü – 3 yıl.

30 ° C üzerinde sıcaklıklarda, çözelti stabildir 8 hayır.