Advagraf: ilacı kullanma talimatları, yapı, Kontrendikasyonlar

Aktif madde: Takrolimus
Ne zaman ATH: L04AD02
CCF: Immünsupresif ilaçlar
ICD-10 kodları (tanıklık): z94
Üretici: ASTELLAS PHARMA EUROPE B.V.. (Hollanda)

Advagraf: dozaj formu, kompozisyon ve paketleme

Uzun süreli etki kapsüller sert jelatin, 5 numara, kırmızı mürekkeple yazıtlı açık sarı renkli kapak “0.5 mg”, şirket logolu turuncu çanta ve “647”; kapsül içeriği – Beyaz toz.

Yardımcı maddeler: gipromelloza, etil selüloz, Laktoz monohidrat, magnezyum stearat.

Kapsül kabuğunun Malzemeler: Titanyum dioksit (E171), boya demir oksit sarı (E172), demir oksit kırmızı boya (E172), jelatin, sodyum lauril.
Mürekkep bileşimi, (Opak kod S-1-15083): farmasötik sır 45% (etanol içinde gomalak çözeltisi), soya lesitini, simetikon, demir oksit kırmızı boya (E172), giproloza.

10 PC. – kabarcıklar (5) – alüminyum çantalar (1) – karton paketleri.

Uzun süreli etki kapsüller sert jelatin, Boyut №4, kırmızı yazı ile beyaz kapak “1 mg”, şirket logolu turuncu çanta ve “677”; kapsül içeriği – Beyaz toz.

Yardımcı maddeler: gipromelloza, etil selüloz, Laktoz monohidrat, magnezyum stearat.

Kapsül kabuğunun Malzemeler: Titanyum dioksit (E171), boya demir oksit sarı (E172), demir oksit kırmızı boya (E172), jelatin, sodyum lauril.
Mürekkep bileşimi, (Opak kod S-1-15083): farmasötik sır 45% (etanol içinde gomalak çözeltisi), soya lesitini, simetikon, demir oksit kırmızı boya (E172), giproloza.

10 PC. – kabarcıklar (5) – alüminyum çantalar (1) – karton paketleri.

Uzun süreli etki kapsüller sert jelatin, Boyut №0, kırmızı harflerle grimsi kırmızı kap “5 mg”, şirket logolu turuncu çanta ve “687”; kapsül içeriği – Beyaz toz.

Yardımcı maddeler: gipromelloza, etil selüloz, Laktoz monohidrat, magnezyum stearat.

Kapsül kabuğunun Malzemeler: Titanyum dioksit (E171), boya demir oksit sarı (E172), demir oksit kırmızı boya (E172), jelatin, sodyum lauril.
Mürekkep bileşimi, (Opak kod S-1-15083): farmasötik sır 45% (etanol içinde gomalak çözeltisi), soya lesitini, simetikon, demir oksit kırmızı boya (E172), giproloza.

10 PC. – kabarcıklar (5) – alüminyum çantalar (1) – karton paketleri.

Advagraf: farmakolojik etki

Immünsupresif ilaçlar. Moleküler düzeyde, takrolimusun etkileri ve hücre içi birikimi, sitozolik proteine ​​​​bağlanmasından kaynaklanmaktadır. (FKBP 12).
FKBP kompleksi 12 – takrolimus, kalsinörini spesifik ve rekabetçi bir şekilde inhibe eder, T-hücresi sinyal yollarının kalsiyuma bağımlı bloke edilmesini sağlamak ve ayrı bir lenfokin gen aralığının transkripsiyonunu önlemek.

Takrolimus oldukça aktif bir immünosupresandır.. In vitro ve in vivo deneylerde, takrolimus sitotoksik lenfositlerin oluşumunu açıkça azaltmıştır., Greft reddi reaksiyonunda anahtar rol oynayan. Takrolimus, lenfokinlerin oluşumunu baskılar (interlökin-2, interlökin-3, y-interferon), T hücre aktivasyonu, IL-2 reseptör ekspresyonu, yanı sıra T yardımcı bağımlı B hücre proliferasyonu.

Advagraf: farmakokinetik

Emme

Kurulmuş, insanlarda takrolimusun gastrointestinal sistemden hızla emildiğini. Sürekli salimli kapsüller - dozaj formu, gastrointestinal kanalda takrolimusun uzun süreli absorpsiyonunu sağlar. С'ye ulaşmak için ortalama süre_maksimum hakkında 2 hayır. Takrolimus emilimi değişkendir (yetişkin hastalarda emilim değişkenliği – 6-43%). Takrolimusun biyoyararlanımı ortalama olarak 20-25%. Biyoyararlanım, gıda ile aynı anda alındığında takrolimusun emilim hızı ve kapsamı azalır.. Safra salgısının doğası ilacın emilimini etkilemez.

Dağıtım

C eriştikten sonra_ss ADVAGRAF alırken takrolimus^® AUC ile minimal arasında yüksek bir korelasyon vardır. (C₀) kan takrolimus konsantrasyonları. Bu nedenle, minimum izleme (DAN₀) kandaki takrolimus konsantrasyonu, ilacın sistemik maruziyetini yargılamanıza izin verir. Takrolimusun intravenöz uygulamadan sonra insan vücudundaki dağılımı bifaziktir.. Sistemik dolaşımda takrolimus, kırmızı kan hücrelerine iyi bağlanır.. Tam kandaki takrolimus konsantrasyonlarının plazmaya oranı yaklaşık 20:1. Önemli oranda plazma takrolimus (> 98.8%) plazma proteinleri ile ilişkilidir (serum albümin, bir₁-asit glikoprotein) bir konum.

Takrolimus vücutta yaygın olarak dağılır.. Sabit V_D plazma konsantrasyonları dikkate alındığında yaklaşık 1300 l (Sağlıklı insanlarda). aynı gösterge, tüm kan, ortalama olarak eşit 47.6 l.

Metabolizma

Takrolimus karaciğerde aktif olarak metabolize edilir., başlıca, izoenzim CYP3A4 kullanılarak. Takrolimus metabolizması bağırsak duvarında yoğun olarak meydana gelir.. Tanımlanan birkaç takrolimus metaboliti. In vitro deneyler, bu gördü, metabolitlerden sadece birinin immünosupresif aktiviteye sahip olduğu, takrolimus aktivitesine yakın. Diğer metabolitler çok az immünosupresif aktivite gösterdi veya hiç göstermedi. Takrolimusun metabolitlerinden sadece biri sistemik dolaşımda düşük konsantrasyonlarda bulunur.. Böylece, ilacın farmakolojik aktivitesi pratik olarak metabolitlerden bağımsızdır.

Boşaltım

Takrolimus, düşük klirensli bir maddedir.. Sağlıklı insanlar ortalama toplam temizliğe sahiptir, tam kan konsantrasyonlarından hesaplanan, – 2.25 l /. Karaciğer nakli sonrası erişkin hastalarda, böbrek ve kalp klirensi değerleri 4.1 l /, 6.7 l / h 3.9 sırasıyla, L / saat,. Düşük hematokrit ve hipoproteinemi, bağlanmamış takrolimus fraksiyonundaki artışa katkıda bulunur, takrolimusun temizlenmesini hızlandırmak. Kortikosteroidler, transplantasyonda kullanılır, ayrıca metabolik hızı artırabilir ve takrolimusun temizlenmesini hızlandırabilir.

T_1/2 takrolimus uzun süreli ve değişkendir. Sağlıklı insanlarda ortalama T_1/2 tam kanda yaklaşık 43 hayır.

IV ve oral uygulamadan sonra ¹⁴C-etiketli takrolimusta radyoaktivitenin çoğu dışkıda bulundu.. Yaklaşık 2% idrarda radyoaktivite kaydedildi. İdrar ve dışkıda yaklaşık 1% takrolimus değişmeden belirlendi. Bundan dolayı, takrolimus, atılımdan önce neredeyse tamamen metabolize olmuştur.. Ana atılım yolu safra idi..

Advagraf: tanıklık

- karaciğer allogreft reddinin önlenmesi ve tedavisi, yetişkin hastalarda böbrekler;

- allogreft reddinin tedavisi, yetişkin hastalarda standart immünosupresif tedavi rejimlerine dirençli.

Advagraf: Dozlama rejimi

Advagraf^® - uygulama için oral takrolimus formu 1 Zaman / gün. Advagraf ile Tedavi^® personel tarafından yakın gözetim gerektirir, uygun niteliklere sahip ve gerekli donanıma sahip. Bu ilaç sadece doktorlar tarafından reçete edilebilir., Organ nakli olan hastalarda immünosupresif tedavide deneyimli.

Hastaların bir takrolimus ilacından diğerine kontrolsüz transferi (geleneksel kapsüllerden uzatılmış salımlı kapsüllere geçiş dahil) güvensiz. Bu, greft reddine veya yan etki insidansının artmasına neden olabilir., hipo dahil- veya hiperimmünosupresyon, takrolimus maruziyetindeki klinik olarak anlamlı farklılıklar nedeniyle. Hasta, önerilen dozaj rejimine göre takrolimus dozaj formlarından birini almalıdır.. Dozaj formunun veya dozaj rejiminin değiştirilmesi, sadece transplantasyon alanında bir uzmanın gözetiminde yapılmalıdır.. Transferden sonra, kandaki takrolimus konsantrasyonunu dikkatle izlemek ve takrolimusun sistemik maruziyetini yeterli bir seviyede tutmak için ilacın dozunu ayarlamak gerekir..

İlk dozlar, aşağıda sunulmuştur, sadece bir tavsiye olarak kabul edilmelidir. Postoperatif ilk dönemde Advagraf^® genellikle diğer immünosupresanlarla birlikte kullanılır. Doz, immünosupresif rejime bağlı olarak değişebilir. Advagraf dozunun seçilmesi^® temel alınmalı, öncelikle, reddedilme riskinin klinik değerlendirmesi ve ilacın bireysel toleransı hakkında, ve ayrıca kandaki takrolimus seviyesinin izlenmesi verileri üzerinde.

Klinik reddetme belirtileri ortaya çıktığında, immünosupresif tedavi rejimini düzeltme ihtiyacı dikkate alınmalıdır.. Stabil hastalarda, Prograf ilacından transfer edildi^® (çift ​​günlük alım) Advagraf'ın^® (tek günlük alım), toplam günlük doz ile 1:1 (mg:mg), takrolimusun sistemik maruziyeti (EAA_0-24) ADVAGRAF alırken^® hakkındaydı 10 % Prograf'a kıyasla daha az^®. Takrolimus çukur seviyeleri arasındaki ilişki (DAN₂₄) Advagraf ilacının sistemik maruziyeti^® aynıydı, Prograf ilacını kullanırken olduğu gibi^®. geçiş sırasında (dönüşümler) Prograf ile^® Advagraf'ın^® takrolimus çukur seviyeleri, bir ilaçtan diğerine geçişten önceki gibi ölçülmelidir., ve önümüzdeki iki hafta boyunca. Bu durumda, Advagraf ilacının dozları^® Prograf'a benzer sistemik bir takrolimus maruziyeti elde etmek için ayarlanmalıdır.^®.

Böbrek ve karaciğer nakli sonrası hastalarda de novo AUC_0-24 Advagraf ilacını kullanmanın ilk gününde takrolimus^® sırasıyla vardı 30% ve 50% eşdeğer Prograf dozlarından daha düşük^®.

4. günde, takrolimusun sistemik maruziyeti, C tarafından derecelendirildi₀, Prograf ilacı kullanırken^® ve Advagraf^® karaciğer ve böbrek nakli sonrası hastalarda aynıydı. Advagraf ile tedavi sırasında yeterli takrolimus maruziyetini sağlamak için^® transplantasyondan sonraki ilk iki hafta boyunca, minimum (DAN₀) kandaki takrolimus konsantrasyonu. Gereksiz yere. takrolimus - düşük klirensi olan bir madde, ADVAGRAF dozunu ayarladıktan sonra denge konsantrasyonlarına ulaşmak için^® birkaç gün sürebilir.

Hasta, ekimden hemen sonra ilacı ağızdan alamayanlar, takrolimus IV olarak uygulanabilir (program^® 5 mg / ml, infüzyon konsantresi) doz, yaklaşık 1/5 Bu endikasyon için önerilen oral doz.

Uygulamanın Modu

Advagraf'ın günlük oral dozu^® sabah alınması tavsiye edilir 1 Zaman / gün. Uzun süreli etki kapsüllerinin alınması, blisterden çıkarıldıktan hemen sonra gerçekleştirilir.. Hastalar pakette bir kurutucu varlığı konusunda uyarılmalıdır. (silika jel poşet), alınması amaçlanmayan. Kapsüllerin sıvı ile alınması tavsiye edilir. (tercihen, su). Maksimum absorpsiyon elde etmek için Advagraph^® aç karnına alınması tavsiye edilir: için 1 önce veya sonra saat 2-3 h tokluk. Unutulan doz mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır., tercihen aynı gün; ertesi sabah çift doz almayın.

İlacın alınma süresi

Greft reddini önlemek için, immünosupresyon durumu sürekli korunmalıdır.; Sonuç olarak, terapi süresi sınırlı değildir.

Dozaj önerileri

Böbrek nakli

Greft reddinin önlenmesi

Advagraf ile oral tedavi^® günlük dozla başlamalı 0.2-0.3 mg / kg vücut ağırlığı, 1 Zaman / gün (sabah). İlaç içinde alınmalıdır 24 transplantasyon sonrası saat.

Kavrulmuş nakli

Greft reddinin önlenmesi

Advagraf ile oral tedavi^® günlük dozla başlamalı 0.1-0.2 mg / kg vücut ağırlığı, 1 Zaman / gün (sabah). İlacın alınmasına sonra başlanmalıdır. 12-18 transplantasyon sonrası saat.

Nakil sonrası dönemde doz ayarlamaları

Böbrek veya karaciğer naklinden sonra zamanla, ADVAGRAF dozları^® genellikle azaltmak. Bazı durumlarda, eşzamanlı immünosupresanları iptal etmek mümkündür., yani. Advagraf ile monoterapiye geçiş^®. Hastanın durumundaki iyileşme takrolimusun farmakokinetiğini değiştirebilir ve ADVAGRAF'ın ilave doz ayarlamalarını gerektirebilir.^®.

Transplant reddinin tedavisi

Greft reddini durdurmak için aşağıdaki yaklaşımlar önerilir:: takrolimus doz artışı, kortikosteroid tedavisinin yoğunlaştırılması, kısa mono-/poliklonal antikor tedavisi kursları. Takrolimus toksisitesi belirtileri ortaya çıkarsa (örneğin, şiddetli advers reaksiyonlar), Advagraf ilacının dozlarını azaltmanız gerekebilir.^®. Siklosporinden Advagraf'a geçiş hakkında bilgi^® bölümde yer alan “Dönüştürmek (geçiş) Advagraf siklosporin ile^®“.

Böbrek ve karaciğer nakli

Diğer immünosupresanlardan Advagraf'a geçerken^® tedaviye başlangıç ​​oral dozları ile başlanmalıdır., yukarıdaki bölümlerde açıklanan “Greft reddinin önlenmesi” böbrek ve karaciğer nakli için.

Kâlp nakli

Advagraf ile tedaviye geçerken^® içinde Yetişkin, İlacın başlangıç ​​oral günlük dozu 0.15 mg / kg vücut ağırlığı, 1 Zaman / gün (sabah).

Diğer organların nakli

Advagraf ilacı ile klinik deneyim^® Akciğer nakli sonrası hastaların tedavisi için, pankreas, bağırsaklar eksik. Bununla birlikte, takrolimus (program^®) başlangıç ​​oral dozunda akciğer nakli olan hastalarda kullanılır 0.1-0.15 mg / kg / gün, pankreatik transplantasyondan sonra ilk oral dozda 0.2 mg / kg / gün, ilk oral dozda bağırsak naklinden sonra 0.3 mg / kg / gün.

Dönüştürmek (geçiş) Advagraf siklosporin ile^®

Siklosporinden Advagraf'a geçerken^® Dikkatli olunmalıdır. Advagraf ile Tedavi^® kandaki siklosporin konsantrasyonu belirlendikten ve hastanın klinik durumu değerlendirildikten sonra başlanması önerilir.. Kan siklosporin yükselirse dönüşüm ertelenmelidir.. Uygulamada, takrolimus tedavisi aşağıdakilerden sonra başlar: 12-24 siklosporinin kesilmesinden sonra h. Geçişten sonra kandaki siklosporin konsantrasyonunun izlenmesi önerilir., Siklosporinin klerensini yavaşlatmak mümkün olduğundan.

Dönüştürmek (geçiş) Prograf ile^® Advagraf'ın^®

Hastalar allotransplantasyondan sonra, ev sahibi Prograf^® 2 kez / gün, Advagraf ilacını almaya geçmek gerekiyor^® 1 Zaman / gün, geçiş sırasında günlük dozların oranı olmalıdır 1:1 (mg:mg). Advagraf^® sabah alınması tavsiye edilir. Advagraph'a taşındıktan sonra^® minimum kontrol etmek gerekir (DAN₀) kandaki takrolimus konsantrasyonu ve takrolimusun sistemik maruziyetini aynı seviyede tutmak için ilacın dozunu ayarlayın.

Belirli hasta kategorilerinde doz ayarlaması

Içinde Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar minimumda tutmak (C₀) Önerilen terapötik aralık içindeki kan takrolimus konsantrasyonları, ADVAGRAF dozunun azaltılmasını gerektirebilir^®.

Çünkü böbrek fonksiyonu takrolimusun farmakokinetiğini etkilemez, doz ayarlamasına gerek yok. Ancak takrolimusun nefrotoksik potansiyeli nedeniyle böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir. (serum kreatinin içeriğinin belirlenmesi dahil, QC hesaplanması ve atılan idrar miktarının kontrolü).

Siyah hastalarda, benzer minimuma ulaşmak için (C₀) takrolimusun kan konsantrasyonları ilacın daha yüksek dozlarını gerektirebilir, beyaz hastalardan daha.

Hakkında bilgi, erkeklerin ve kadınların eşit minimuma ulaşmak için farklı dozlarda ilaca ihtiyaç duyması (C₀) kanda takrolimus konsantrasyonu yok.

Hakkında bilgi, ne yaşlı hasta Advagraf'ın özel dozları gereklidir^®, hayır.

Takrolimusun terapötik kan konsantrasyonunun izlenmesi için öneriler

Doz seçimi, bireysel reddetme riskinin ve ilacın tolere edilebilirliğinin klinik değerlendirmesine dayanmalıdır., ve ayrıca kandaki takrolimusun terapötik seviyesinin izlenmesi verileri üzerinde.

Tam kandaki takrolimus konsantrasyonunu belirlemek için optimal dozu belirlemek için çeşitli yöntemler kullanılır.. İzleme sonuçlarının karşılaştırılması, Kandaki takrolimus konsantrasyonunu belirlemek için kullanılan yöntem dikkate alınarak ayrı bir klinikte izleme sonuçları ile literatürde yayınlanan. Modern klinik uygulamada, kan takrolimus konsantrasyonları öncelikle immünoanaliz yöntemleri kullanılarak izlenir..

minimum arasındaki korelasyon (DAN₀, DAN₂₄) konsantrasyonlar ve sistemik maruziyet (EAA_0-24) her iki ilaçla birlikte kanda takrolimus, Advagraf^® ve Prograf^®, aynı mı.

Nakil sonrası dönemde, minimum (DAN₀, DAN₂₄) takrolimus kan konsantrasyonları. Advagraf ilacının minimum konsantrasyonu^® kanda yaklaşık sonra belirlenmelidir 24 dozlamadan sonra h, bir sonraki dozunuzu almadan önce. Transplantasyondan sonraki ilk iki hafta içinde çukur konsantrasyonunun daha sık izlenmesi önerilir., daha sonra, bakım tedavisi döneminde periyodik izleme yapılır.. Prograf'tan geçiş yapıldıktan sonra takrolimusun terapötik kan konsantrasyonu özellikle dikkatle izlenmelidir.^® Advagraf'ın^®, ilaç dozlarını ayarlarken, immünosupresif tedavi rejiminde değişiklik yaparken veya ilaç kullanırken, Kandaki takrolimus konsantrasyonunda değişikliklere neden olabilen. İlacın kandaki konsantrasyonunun izlenme sıklığı klinik ihtiyaca göre belirlenir.. Advagraph'tan beri^® - düşük klirensli ilaç, ADVAGRAF dozunu ayarladıktan sonra kanda takrolimusun denge konsantrasyonunu elde etmek için^® birkaç gün sürebilir.

Klinik araştırma verilerine göre, çoğu durumda, kandaki terapötik takrolimus konsantrasyonu daha yüksek olmadığında tedavi başarılıdır. 20 ng / ml. Takrolimusun terapötik kan konsantrasyonu yorumlanırken hastanın klinik durumu dikkate alınmalıdır..

Mevcut verilere göre,, Karaciğer transplantasyonundan sonra hastalarda transplantasyon sonrası ilk dönemde, ilacın kandaki terapötik konsantrasyonu aralık içindedir. 5-20 ng / ml, ve böbrek veya kalp naklinden sonra - 10-20 ng / ml. Karaciğer nakli sonrası hastalarda idame immünosupresif tedavi sırasında, böbrek veya kalp, ilacın kandaki konsantrasyonu genellikle 5-15 ng / ml.

Advagraf: yan etki

Altta yatan hastalığın özellikleri ve çok sayıda ilaç nedeniyle, Transplantasyondan sonra aynı anda kullanılır, immünosupresif ilaçların yan etkilerinin profilini doğru bir şekilde belirlemek zordur.

Olumsuz reaksiyonların çoğu, aşağıda sunulmuştur, geri dönüşümlü ve/veya doz azaltımı ile azalan. Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan şiddet sırasına göre sunulmuştur.. İstenmeyen reaksiyonlar, Organ ve sistemlere göre sınıflandırılır, azalan algılama oranı sırasına göre aşağıda listelenmiştir: çok sık (≥ 1/10), sık (≥ arasında 1/100 için < 1/10), seyrek (≥ arasında 1/1000 için 1/100), az (≥ arasında 1/10 000 için < 1/1 000), çok nadir (< 1/10 000), Bilinmeyen (yeterli veri olmayan sıklığı belirlemek için).

Kardiyovasküler sistem: sık – iskemik koroner bozukluklar, taşikardi, arteryel hipertansiyon,; sık – kanama, tromboembolik ve iskemik komplikasyonlar, Periferik kan dolaşımı, hipotansiyon; seyrek – ventriküler aritmiler ve kalp durması, kalp yetmezliği, kardiyomiyopati, ventriküler hipertrofi, supraventrikuliarnae ritim bozukluğu, cardiopalmus, anormal EKG okumaları, anormal kalp ritmi, Kalp atış hızı ve kalp atış hızı, enfarktüs, derin ven trombozu uzuv, şok; az – perikardiyal efüzyon; çok nadir – anormal ekokardiyogram okumaları.

Hematopoetik sistemde itibaren: sık – anemi, lökopeni, trombositopeni, lökositoz; seyrek – pansitopeni, nötropeni; az – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Kan pıhtılaşma sisteminin kaynaktan: seyrek – koagülopati, koagulogram indekslerindeki sapmalar, az – gipoprotrombinemii.

CNS: çok sık – titreme, baş ağrısı, uykusuzluk; sık – epileptoid nöbetler, bilinç bozuklukları, paresteziler ve dizesteziler, perifericheskie nöropati, baş dönmesi, mektubun ihlali, kaygı, karışıklık ve oryantasyon bozukluğu, depresyon, keyifsizlik, duygusal bozukluklar, kabuslar, halüsinasyonlar, ruhsal bozukluklar; seyrek – koma, merkezi sinir sistemindeki kanamalar ve serebrovasküler kazalar, felç ve parezi, ensefalopati, konuşma ve artikülasyon bozuklukları, amnezi, psikotik bozukluklar; az – artan kas tonusu; çok nadir – myastenia.

Görme organı kısmında: sık – bulanık görme, fotofobi, göz hastalıkları; seyrek – Katarakt; az – körlük.

Duruşma organ kısmında: sık – gürültü (çınlama) kulaklarda; seyrek – işitme kaybı; az – sensorinöral sağırlık; çok nadir – işitme kaybı .

solunum sistemi: sık – nefes darlığı, pulmoner parankimal bozukluklar, plevral efüzyon, farenjit, öksürük, burun tıkanıklığı, rinit; seyrek – solunum yetmezliği, solunum bozuklukları, astım; az – akut solunum distres sendromu.

Sindirim sisteminden: çok sık – ishal, mide bulantısı; sık – gastrointestinal sistemin enflamatuvar hastalıkları, gastrointestinal ülserler ve perforasyon, gastrointestinal kanama, ağız mukozasında stomatit ve ülserasyon, assit, kusma, gastrointestinal ve karın ağrısı, hazımsızlık, kabızlık, tantana, midede şişkinlik ve dolgunluk hissi, gevşek tabureler, gastrointestinal bozuklukların belirtileri; seyrek – paralitik ileus (paralitik ileus), peritonit, akut ve kronik pankreatit, kanda artan amilaz seviyeleri, Gastroözofageal reflü hastalığı, midenin tahliye fonksiyonunun ihlali; az – subileus, pankreas psödokistleri.

Karaciğer: sık – karaciğer enzimleri, anormal karaciğer fonksiyon, kolestaz ve sarılık, karaciğer hücre hasarı ve hepatit, kholangit; az – hepatik arter trombozu, hepatik venlerin oblitere edici endoflebiti; çok nadir – karaciğer yetmezliği, safra kanalı stenozu.

Üriner sistemin itibaren: çok sık – böbrek fonksiyon bozukluğu; sık – böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği, oligurija, Alt nefron sendromu, toksicheskaya nefropati, idrar sendromu, mesane ve üretra bozuklukları; seyrek – anurija, hemolitik üremik sendrom; çok nadir – nefropati, hemorajik sistit.

Dermatolojik reaksiyonlar: sık – kaşıntı, isilik, kellik, akne, hiperhidroz; seyrek – dermatit, fotosensitivite; az – Toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu); çok nadir – Stevens-Johnson sendromu.

Kas-iskelet sistemi kısmında: sık – arthralgia, kas krampları, ekstremitelerde ağrı, sırt ağrısı; seyrek – eklem bozuklukları.

Endokrin sisteminin bir parçası üzerinde: çok sık – giperglikemiâ, diyabet; az – girsutizm.

Metabolizma: çok sık – hiperkalemia; sık – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipokalsemi, giponatriemiya, gipervolemia, hiperürisemi, iştah azalması, anoreksi, metabolik asidoz, hiperlipidemi, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, Elektrolit anormallikleri; seyrek – kurutma, hipoproteinemi, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: takrolimus tedavisi sırasında, diğer immünosupresanlar gibi, yerel ve genel bulaşıcı hastalık riski artar (Viral, bakteri, mantar, protozoon). Daha önce teşhis edilen bulaşıcı hastalıkların seyri kötüleşebilir. nefropati vakaları, VK virüsü ile ilişkili, yanı sıra ilerleyici multifokal lökoensefalopati, JC virüsü ile ilişkili, immünosupresif tedavinin arka planında gözlendi, Advagraf ile tedavi dahil^®.

Yaralanmalar, zehirleme, prosedürlerin komplikasyonları: sık – birincil greft disfonksiyonu.

Iyi huylu, malign ve tanımlanamayan neoplazmalar: Hastalar, immünosupresif tedavi almak, malign tümör riski daha yüksek. Takrolimus kullanımı ile hem benign hem de, ve malign neoplazmalar, KDV. Epstein-Barr virüsü – ilişkili lenfoproliferatif hastalıklar ve cilt kanseri.

Genel bozukluklar: sık – asteni, ateşler, şişme, ağrı ve rahatsızlık, kandaki alkalin fosfataz seviyesinde bir artış, kilo almak, vücut ısısının algılanmasındaki bozukluklar; seyrek – çoklu organ yetmezliği, grip benzeri semptomlar, ortam sıcaklığının algılanmasındaki bozukluklar, göğüste sıkışma, kaygı, sağlığın bozulması, artan kan laktat dehidrojenaz seviyeleri, kilo kaybı; az – susuzluk, denge kaybı (damla), göğüste sıkışma hissi, hareket zorlukları; çok nadir – yağ dokusu kütlesinde artış

Üreme sisteminin parçası üzerinde: seyrek – dismenore ve rahim kanaması. Takrolimusun Erkek Doğurganlığı Üzerindeki Olumsuz Etkileri, sperm sayısında ve hareketliliğinde bir azalma olarak ifade edilir, sıçanlarda bulundu.

Alerjik reaksiyonlar: hastalar, takrolimus almak, alerjik ve anafilaktik reaksiyonlar gözlenmiştir.

Advagraf: Kontrendikasyonlar

- takrolimusa aşırı duyarlılık, diğer makrolidler veya yardımcı maddelerden herhangi biri.

Gebelik ve laktasyon

Klinik öncesi çalışmaların ve çalışmaların sonuçları, İnsanlarda yapılan, gösteri, ilacın plasentayı geçebileceğini. Erken doğum raporları var (< 37 hafta), yenidoğanlarda kendiliğinden düzelen hiperkalemi vakalarının yanı sıra (8 itibaren 111 /7.2%/ Yenidoğan). Gereksiz yere. hamile kadınlarda takrolimus kullanımının güvenliği yeterince belirlenmemiştir., ilaç hamilelik sırasında sadece daha güvenli bir alternatif yoksa ve sadece bu durumlarda alınır, Tedavinin yararı, fetüs üzerindeki potansiyel riski haklı çıkardığında. Takrolimusun potansiyel advers reaksiyonlarını belirlemek için yenidoğanın durumunun izlenmesi önerilir., hamilelik sırasında takrolimus alan anneler (özellikle, böbrek fonksiyonuna dikkat).

Klinik deneyime göre, takrolimus anne sütüne geçer. Takrolimusun yenidoğan üzerindeki olumsuz etkilerini dışlamak mümkün olmadığından, kadınlar, ev sahibi Advagraf^®, emzirmekten kaçınmalı.

Advagraf: Özel Talimatlar

Hasta tedavi deneyimi, beyaz olmayan, yanı sıra yüksek immünolojik risk taşıyan hastalar (yani. yeniden nakil durumunda, yüksek titreli panel reaktif antikorlar [İÇİN]) sınırlı. Advagraf ilacının kullanımına ilişkin klinik veriler^® akut ret ile, yetişkin hastalarda diğer immünosupresanlarla tedaviye dirençli, hayır.

Şu anda, Advagraf ilacının kullanımına ilişkin klinik veri bulunmamaktadır.^® kalp nakli sırasında ve çocukluk döneminde transplant reddini önlemek için.

Nakil sonrası ilk dönemde aşağıdaki parametreler düzenli olarak izlenmelidir.: DAN, EKG, nörolojik durum ve görme durumu, açlık kan şekeri, elektrolit konsantrasyonu (özellikle potasyum), karaciğer ve böbrek fonksiyon göstergeleri, hematoloji, coagulogram, proteininemi seviyesi. Klinik olarak önemli değişikliklerin varlığında, immünosupresif tedavinin düzeltilmesi gereklidir.

Advagraf ilacını kullanırken^® bitkisel preparatların reçete edilmesinden kaçınılmalıdır, St.John 's wort içeren (Hypericum perforatum), yanı sıra diğer bitkisel ilaçlar, hangi azalmaya neden olabilir (değişiklik) Kandaki takrolimus konsantrasyonu ve Advagraf ilacının klinik etkisi üzerinde olumsuz bir etkisi vardır.^®.

İshal ile kandaki takrolimus konsantrasyonu önemli ölçüde değişebilir; ishal meydana gelirse, kan takrolimus konsantrasyonlarının yakından izlenmesi gereklidir..

Siklosporin ve takrolimusun aynı anda kullanılmasından kaçınılmalıdır., ve ayrıca takrolimuslu hastaları tedavi ederken dikkatli olun, Daha önce siklosporin almış olanlar.

Ventriküler hipertrofi veya kardiyak septal hipertrofi vakaları, kardiyomiyopati olarak rapor edildi, nadiren, ancak hastalarda gözlendi., ev sahibi Prograf^®, ve bu nedenle Advagraf ile tedavi sırasında mümkündür^®. Çoğu durumda, miyokardiyal hipertrofi geri dönüşümlüydü ve konsantrasyonlarda gözlendi. (DAN₀) kandaki takrolimus, daha tavsiye. Diğer faktörlere, bu istenmeyen fenomenin riskini arttırmak, ilgili: kalp hastalığı öyküsü olan, kortikosteroid kullanımı, arteryel hipertansiyon,, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu, enfeksiyon, gipervolemia, şişme. Hastalar, yüksek risk altında ve yoğun immünosupresif tedavi görüyor, nakil öncesi ve sonrası (içinden 3 ve 9-12 ay) ekokardiyografik ve EKG kontrolünün yapılması gereklidir. anormallikler tespit edilirse, ADVAGRAF dozunun azaltılmasına dikkat edilmelidir.^® veya ilacı başka bir immünosupresanla değiştirmek.

Takrolimus, QT aralığının uzamasına neden olabilir, gibi kalp ritmi bozuklukları ile “parmak uçlarında dönme” (çift ​​yönlü fusiform ventriküler taşikardi) gözlenmemiştir. Konjenital uzun QT interval sendromu teşhisi konan veya böyle bir durumdan şüphelenilen hastaları tedavi ederken özel dikkat gösterilmelidir..

Hastalar, takrolimus ile tedavi edilen, transplantasyon sonrası lenfoproliferatif hastalıkların olası gelişimi (PTLZ), Epstein-Barr virüsü ile ilişkili. İlacın anti-lenfositik antikorlarla eşzamanlı kullanımı ile PTLD riski artar.. Epstein-Barr virüsünün kapsid antijeni tanımlanmış hastalarda PTLD riskinin arttığına dair kanıtlar da vardır.. Bu nedenle, Advagraf ilacını reçete etmeden önce^® bu hasta grubu, Epstein-Barr virüsü kapsid antijeninin varlığı için serolojik olarak test edilmelidir.. Tedavi sırasında, polimeraz zincir reaksiyonu kullanılarak Epstein-Barr virüsü için dikkatli bir izleme yapılması önerilir. (PCR). Epstein-Barr virüsü için pozitif bir PCR aylarca sürebilir ve kendi başına PTLD veya lenfoma kanıtı değildir..

Hastalar, immünosupresif tedavi almak, Advagraph dahil^®, fırsatçı enfeksiyon riskinde artış (bakterilerin neden olduğu, Mantar, virüsler, en basit). Bu enfeksiyonlar arasında nefropati not edilir., VK virüsü ile ilişkili, ve JC virüsü ile ilişkili ilerleyici multifokal lökoensefalopati (PML). Bu enfeksiyonlar genellikle bağışıklık sisteminin derin baskılanması ile ilişkilidir ve şiddetli veya ölümcül olabilir., hastalarda ayırıcı tanı yapılırken nelere dikkat edilmelidir?, immünosupresif tedavi sırasında bozulmuş böbrek fonksiyonu veya nörolojik semptomlar belirtileri olan.

İmmünosupresif tedavi, malign neoplazma riskini artırır. Güneşe maruz kalma ve ultraviyole radyasyonun sınırlandırılması önerilir., uygun giysiler giyin, yüksek koruma faktörlü güneş kremleri kullanın.

İkincil kanser geliştirme riski bilinmiyor.

Takrolimus tedavisi sırasında geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromunun ortaya çıktığına dair raporlar vardır.. hasta varsa, takrolimus almak, belirtiler ortaya çıkıyor, geri dönüşümlü posterior ensefalopati sendromunun özelliği (baş ağrısı, ruhsal bozukluklar, nöbetler ve görme bozuklukları), manyetik rezonans görüntüleme yapmak gereklidir. Tanı doğrulandığında, yeterli kan basıncı ve nöbet kontrolü yapılmalıdır., ve ayrıca takrolimusun sistemik uygulamasını derhal durdurun. Bu önlemler alınırsa, çoğu hastada bu durum tamamen geri dönüşümlüdür..

Gereksiz yere. Uzatılmış salımlı kapsüller laktoz içerir, Nadir kalıtsal hastalıkları olan hastalara ilacı reçete ederken özel dikkat gösterilmelidir., galaktoz intoleransı ile ilişkili, lapp laktaz eksikliği (laktaz eksikliği, Kuzey'in bazı insanlar) veya glukoz / galaktoz malabsorpsiyon sendromu.

Yeteneği üzerine etkileri araçlar ve yönetim mekanizmalarını sürücü

Takrolimus görme ve nörolojik bozukluklara neden olabilir, özellikle Advagraf ile kombinasyon halinde^® alkol ile.

Advagraf: aşırı doz

Doz aşımı bilgisi sınırlıdır. hastalarda birkaç kazara aşırı doz vakası bildirilmiştir., takrolimus almak. Belirtileri dahil titreme, Baş ağrısı, mide bulantısı, kusma, enfeksiyon, krapivnicu, uyuşuk, yüksek kan üre azotu, serum kreatinin ve ALT.

Tedavi: şu anda takrolimusun panzehiri yok. Doz aşımı durumunda standart önlemler almak ve semptomatik tedavi uygulamak gerekir..

Takrolimusun yüksek moleküler ağırlığı göz önüne alındığında, zayıf suda çözünürlük ve kırmızı kan hücrelerine ve plazma proteinlerine belirgin bağlanma, Diyaliz nyeeffyektivyen. Çok yüksek kan takrolimus konsantrasyonları olan seçilmiş hastalarda hemofiltrasyon veya diafiltrasyon etkili olmuştur.. Oral doz aşımı durumlarında gastrik lavaj ve/veya adsorban kullanımı etkili olabilir. (örneğin, Aktif Karbon), Bu önlemler ilacı aldıktan hemen sonra alınırsa.

İlaç Etkileşimleri

Oral uygulamadan sonra takrolimus, intestinal sitokrom CYP3A4 sisteminde metabolize olur.. CYP3A4 üzerinde yerleşik bir inhibitör veya indükleyici etkisi olan ilaçların veya bitkilerin birlikte kullanılması, buna göre kandaki takrolimus konsantrasyonunu artırabilir veya azaltabilir.. Bu nedenle, takrolimusa yeterli ve tutarlı maruziyeti sürdürmek için kan takrolimus konsantrasyonunun izlenmesi ve, Eğer gerekliyse, ADVAGRAF dozunu ayarlayın^®.

Klinik deneyime dayanarak, kurulmuştur, Kandaki takrolimus konsantrasyonunun aşağıdaki ilaçlarla önemli ölçüde artırılabileceği: antifungal ajanlar (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolid antibiyotikler (Eritromisin), HIV proteaz önleyicileri (ritonavir). Bu ilaçları takrolimus ile birlikte reçete ederken, ADVAGRAF dozlarının azaltılması gerekebilir.^®. Farmakokinetik çalışmalar göstermiştir ki, Kandaki takrolimus konsantrasyonundaki bir artışın, öncelikle, İlacın artan oral biyoyararlanımı nedeniyle, takrolimusun bağırsak metabolizmasının inhibisyonundan kaynaklanır. Takrolimusun hepatik metabolizmasının baskılanması ikincil bir rol oynar.

Takrolimusun klotrimazol ile eşzamanlı kullanımı ile daha az belirgin ilaç etkileşimleri gözlendi., klaritromisin, josamisin, nifedipin, nikardipin, diltiazemom, verapamil, danazol, etinilöstradiol, omeprazol ve nefazodon.

Tüp Bebek çalışmalar göstermiştir, aşağıdaki maddelerin takrolimus metabolizmasının potansiyel inhibitörleri olduğunu: bromokriptin, kortizon, dapson, Ergotamine, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodron, kinidin, tamoksifen, (triasetil)oleandomiцin.

Kandaki takrolimus düzeylerinin artması olasılığı nedeniyle greyfurt suyundan da kaçınılması önerilir.. Lanzoprazol ve siklosporin, takrolimusun CYP3A4 aracılı metabolizmasını potansiyel olarak inhibe edebilir ve kandaki konsantrasyonunu artırabilir..

Klinik deneyime dayanarak, kurulmuştur, Kandaki takrolimus konsantrasyonunun aşağıdaki ilaçlarla önemli ölçüde azaltılabileceğini: Rifampicin, fenitoin, tutsan (Hypericum perforatum). Bu ilaçları takrolimus ile birlikte reçete ederken, ADVAGRAF dozlarında bir artış gerekebilir.^®.

Fenobarbital ile klinik olarak anlamlı etkileşimler gözlenmiştir..

Kortikosteroidlerin idame dozları genellikle kandaki takrolimus düzeylerini düşürür.. Yüksek dozda prednizolon veya metilprednizolon, akut rejeksiyon tedavisinde kullanılır, takrolimusun kan seviyelerini artırabilir veya azaltabilir.

Karbamazepin, metamizol ve izoniazid kandaki takrolimus konsantrasyonunu azaltabilir.

Takrolimus, CYP3A4 izoenzimini inhibe eder ve aynı anda alındığında ilaçları etkileyebilir., CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir. T_1/2 takrolimus ile birlikte kullanıldığında siklosporin artar. Sinerjistik / aditif nefrotoksik etkiler de oluşabilir. Bu nedenlerle siklosporin ve takrolimusun birlikte kullanımı önerilmez., ve hastalara takrolimus reçete ederken, Daha önce siklosporin almış olanlar, Dikkat edilmelidir.

Takrolimus, kandaki fenitoin konsantrasyonunu arttırır..

Gereksiz yere. takrolimus hormonal kontraseptiflerin klerensini azaltabilir, doğum kontrolü seçerken dikkatli olmak önemlidir.

Takrolimusun statinlerle etkileşimleri hakkında sınırlı veri. Klinik gözlemler şu sonuca varmamızı sağlar:, takrolimus ile aynı anda alındığında statinlerin farmakokinetiğinin değişmediği.

Hayvanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmalar göstermiştir ki, takrolimusun klirensi azaltma ve T'yi artırma potansiyeline sahip olduğu_1/2 fenobarbital ve antipirin.

Takrolimusun sistemik maruziyeti prokinetik ajanlar tarafından arttırılabilir. (metoklopramid, sisaprid), simetidin, magnezyum ve alüminyum hidroksit.

İlaçlarla birlikte takrolimus kullanımı, nefro sahip olmak- veya nörotoksisite (örneğin, aminoglikozidy, gyrase yapılabilir inhibitörleri, vankomisin, kotrimoksazol, NSAID, ganciclovir, asiklovir), bu etkileri artırabilir.

Takrolimusun amfoterisin B ve ibuprofen ile birlikte kullanılması sonucunda nefrotoksisitede artış gözlenmiştir..

Takrolimus hiperkalemiyi teşvik edebileceğinden veya alevlendirebileceğinden, yüksek doz potasyum veya potasyum tutucu diüretiklerden kaçınılmalıdır. (amilorid, triamteren, spironolakton).

İmmünosupresanlar vücudun aşılara tepkisini değiştirebilir. Takrolimus tedavisi sırasında aşılama daha az etkili olabilir. Canlı atenüe aşılardan kaçınılmalıdır..

Takrolimus aktif olarak kan plazma proteinlerine bağlanır. Takrolimus arasındaki olası rekabetçi ilaç etkileşimleri dikkate alınmalıdır., kan plazma proteinleri için yüksek bir afiniteye sahip (NSAID, oral antikoagülanlar, oral hipoglisemikler).

Kafesi PVC ile uyumlu değil (PVC). Test tüpleri, şırıngalar ve diğer ekipmanlar, Advagraf ilacının kapsüllerinden bir süspansiyonun hazırlanmasında kullanılır^®, PVC içermemelidir.

Advagraf: eczanelerden dağıtma şartları

İlaç reçete altında yayınlandı.

Advagraf: saklama şartları ve koşulları

İlaç çocukların ulaşamayacağı saklanmalıdır, 25 ° C'yi aşmayan bir sıcaklıkta orijinal ambalajında. Raf ömrü – 3 yıl, alüminyum torbayı açtıktan sonra – 1 yıl.