Voriconazol

När ATH:
J02AC03

Karakteristik.

Antimykotika för systemisk användning från gruppen triazoler.

Vitt eller ljust puder. Molekylvikt 349,31.

Farmakologisk verkan.
Antifungal.

Tillämpning.

Invasiv aspergillos; allvarliga invasiva former av candidainfektioner (Inklusive Candida krusei), flukonazolresistent; esofagus candidiasis, orsakade Сandida albicans, hos patienter med immunbrist; allvarliga svampinfektioner, orsakade Scedosporium spp. och Fusarium spp.; svåra mykoser med intolerans eller refraktäritet mot andra läkemedel; förebyggande av "genombrotts" svampinfektioner hos febrila patienter med hög risk (inkl. efter benmärgstransplantation, mot bakgrund av återfall av leukemi).

Kontra.

Överkänslighet, samtidig användning med CYP3A4-substrat - terfenadin, astemizolom, cizapridom, pimozidom, xinidinom, Sirolimus, ergotalkaloider (ergotamin, digidroergotamin), samtidig användning med CYP450-inducerare - rifampicin, karbamazepin och långtidsverkande barbiturater (såsom fenobarbital), ritonavirom (400 mg varje 12 Nej), efavirenz (cm. "Interaktioner").

Begränsningarna gäller.

Överkänslighet mot andra azoler, svår leversvikt, svår njurinsufficiens (när de administreras parenteralt), Ålder till 2 år (Säkerhet och effekt har inte fastställts).

Graviditet och amning.

Djurstudier har visat, att vorikonazol i höga doser har en toxisk effekt på reproduktionsfunktionen. Vorikonazol var teratogent hos råttor (kluven gom, hydronefros/hydroureter), börjar med dos 10 mg / kg (0,3 rekommenderad underhållsdos uttryckt som mg/m²), och embryotoxisk effekt hos kaniner vid en dos 100 mg / kg (i 6 gånger högre än RPD vid omräkningen i mg/m²). Andra effekter på råttor ingår: minskad förbening av korsbens- och stjärtkotorna, Skalle, blygds- och hyoidben, ytterligare revben, abnormiteter i bröstbenssegmenten, dilatation av urinledaren/njurbäckenet. Vid alla dosnivåer reducerades plasmaöstradiol hos dräktiga råttor. Användningen av vorikonazol på råttor ledde till en ökning av dräktighetens varaktighet och svåra förlossningar, var associerat med en ökning av perinatal dödlighet hos ungar vid en dos 10 mg / kg. Ökad embryodödlighet observerades hos kaniner, minskad fostervikt och ökad förekomst av skelettförändringar, cervikala revben och extrasternala förbeningsplatser.

Om vorikonazol används under graviditet eller om graviditet inträffar under behandling med vorikonazol, ska patienten varnas för den potentiella risken för fostret..

Kategori åtgärder leder till FDA - (D). (Det finns tecken på risk för negativ åtgärd HP på frukt man, erhållits i forskning eller praktik, Dock de potentiella fördelarna, samband med användning av HP hos gravida kvinnor, kan motivera dess användning, Trots den potentiella risken, Om läkemedlet du behöver i livshotande situationer eller i svår sjukdom, När säkrare medel inte kan tillämpas eller de är ineffektiva.)

Vorikonazol ska inte användas till kvinnor, amning, utom, när den förväntade nyttan överväger den potentiella risken (Utsöndring i bröstmjölk har inte studerats).

Bieffekter.

De vanligaste biverkningarna, Väljs under kliniska prövningar, det förekom synstörningar, feber, hudutslag, kräkningar, illamående, diarré, huvudvärk, sepsis, perifert ödem, buksmärtor, respiratoriska störningar. Ökade resultat på levertest, utslag och synstörningar är biverkningar, i samband med behandling, vilket oftast ledde till att behandlingen med vorikonazol avbröts.

Bieffekter, som observerades vid användning av vorikonazol och, kanske, var relaterade till behandling (n=1493):

Från nervsystemet och sinnesorganen: huvudvärk (3,2%), hallucinationer (2,5%), yrsel (1,3%), suddig syn (20,6%), fotofobia (2,4%), färgförändring (1,3%), blödning i näthinnan (0,2%).

Från cirkulationssystemet och blod (hematopoies, hemostas): takykardi (2,5%), förhöjt blodtryck (1,9%), sänkning av blodtrycket (1,7%, vasodilatation (1,5%), trombocytopeni (0,5%), anemi (0,1%), leukopeni (0,3%), pancytopeni (0,1%).

Från mag-tarmkanalen: illamående (5,9%), kräkningar (4,8%), onormala leverfunktionstester (2,7%), ökade leverfunktionsindikatorer (1,9%), inkl. ökning av AP (3,6%), IS (1,9%), ALT (1,8%), bilirubin (0,8%); buksmärtor (1,7%), diarré (1,1%), Cholestatic gulsot (1,1%), muntorrhet (1,0%), gulsot (0,2%).

Med urin- och könsorganen: perifert ödem (1,1%), nedsatt njurfunktion (0,5%), akut njursvikt (0,5%), kreatinin ökning (0,3%).

Allergiska reaktioner: hudutslag (5,8%), makulopapulära utslag (1,1%), klåda (1,1%).

Annat: feber (6,2%), frossa (4,1%), kaliopenia (1,6%), gipomagniemiya (1,1%), bröstsmärta (0,9%).

Synstörningar. Synrubbningar är vanliga under behandling med vorikonazol.. Ungefär 30% patienter har nedsatt syn: suddig syn, förändringar i färgseende eller fotofobi. Synnedsättningen är övergående och helt reversibel, i de flesta fall försvinner de spontant inombords 60 m. Vid upprepad användning av vorikonazol observeras en försvagning av deras svårighetsgrad. Synstörningar är vanligtvis milda, kräver sällan avbrytande av behandlingen och leder inte till några långsiktiga konsekvenser. Synnedsättning kan vara associerad med högre plasmakoncentrationer och/eller doser av läkemedlet.

Mekanismen för deras utveckling är okänd, men, sannolikt, Läkemedlet verkar på näthinnan. När man studerade effekten av vorikonazol på näthinnefunktionen hos friska frivilliga, avslöjades en minskning av amplituden av vågor på elektroretinogrammet (ERG). ERG-förändringar ökade inte med fortsatt behandling för 29 dagar och försvann helt efter avslutad behandling med vorikonazol. Effekt av längre behandling med vorikonazol (mer 29 dagar) på visuell funktion är okänd.

Hudreaktioner. Hudreaktioner har rapporterats ofta vid användning av vorikonazol., men det bör noteras, att dessa patienter hade allvarliga underliggande sjukdomar och samtidigt tog andra läkemedel. I de flesta fall var utslagen mild eller måttlig. I sällsynta fall har allvarliga hudreaktioner inträffat under behandling med vorikonazol., inklusive Stevens-Johnson syndrom, toxisk epidermal nekrolys och erythema multiforme.

Om utslag uppstår ska patienten övervakas noggrant, och om hudförändringar framskrider, är det tillrådligt att avbryta behandlingen med vorikonazol. Hos patienter, får långtidsbehandling med vorikonazol, Hudens ljuskänslighetsreaktioner kan utvecklas (cm. Försiktighetsåtgärder).

Mindre vanliga biverkningar, träffade <1% alla patienter, behandlas med vorikonazol, inklusive friska frivilliga (totalt n=2090):

Från nervsystemet och sinnesorganen: trötthet, förvirring, depression, larm, tremor, ažitaciâ, parestesi, ataxi, cephaledema, giperesteziya, Guillain Barrés syndrom, extrapyramidala syndrom, nystagmus, minskad eller ökad visuell perception, dimma, .Aloe, opticusneurit, papillödem, sklerit, dubbelseende, oculomotor störningar, Aglia, optisk atrofi, kränkning av smakföreställningen.

Från cirkulationssystemet och blod (hematopoies, hemostas): atriell eller ventrikulär arytmi, bradykardi, supraventrikulär takykardi, AV-blockad, ʙigeminija, QT-förlängning, ventrikelflimmer, kardiomegalija, kardiomyopati, hemorragisk/ischemisk stroke, hjärtsvikt, endokardit, arytmi, hjärtstopp, hjärtinfarkt, tromboflebit, flebit, anemi (inkl. makro-, Normo- eller mikrocytisk, megaloblastisk, aplastisk), lymfadenopati, agranulocytos, DIC, limfangit.

Från andningsorganen: andnödssyndrom, lungödem, sinuit.

Från mag-tarmkanalen: peritonit, ökade nivåer av gamma-glutamyltransferas (GGT), LDH, bilirubin, keilit, kolelitiasis, kolecystit, förstoppning, duodenit, utvidgningen av levern, gingivit, glossit, hepatit, leversvikt, pankreatit, svullnad av tungan, psevdomembranoznыy kolit, pechenochnaya koma.

Med urin- och könsorganen: hematuri, ökning av kvarvarande ureakväve, albuminuri, jade, tubulär nekros.

För huden: ljuskänslighet, alopeci, exfoliativ dermatit, purpura, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom), eksem, psoriasis, malign exsudativ erytem (Stevens-Johnson syndrom), nässelfeber, angioödem, discoid lupus erythematosus, erythema multiforme.

Allergiska reaktioner: ödem, svullnad i ansiktet, anafylaktoida reaktioner (inkl. spolning, Svettningar, takykardi, andfåddhet, okänslighet, illamående, klåda och hudutslag).

Annat: ascites, cellulit, influensaliknande symtom, hypertermi, smärtsyndrom (inkl. smärta i ryggen, smärta i sidan, smärta i bäckenområdet, bröstsmärta), artrit, transplantat kontra värdsjukdom, granulom, infektion, inkl. bakterie- och svampinfektion, sjukdomar i slemhinnorna, sepsis, insufficiens av binjurebarkens funktion, Hyper- eller hypotyreoidism, gipoglikemiâ, hyperkolesterolemi, Eosinofili. Lokala reaktioner - smärta, infektion/inflammation på injektionsstället.

Indikatorer funktioner bakade. Den totala frekvensen av kliniskt signifikanta ökningar av transaminasaktivitet hos patienter, behandlas med vorikonazol, - 13,4%. Leverdysfunktion kan vara associerad med högre plasmakoncentrationer och/eller doser av läkemedlet. I de flesta fall försvinner leverfunktionsavvikelser vid fortsatt behandling (utan dosändring eller efter dosjustering) eller dess uppsägning. Allvarlig levertoxicitet har sällan rapporterats med vorikonazol hos patienter med allvarliga underliggande medicinska tillstånd.. Dessa fall kan omfatta fall av gulsot, hepatit och levercellsvikt, leder till döden.

Reaktion, infusionsrelaterad. Anafylaktoida reaktioner kan uppstå vid IV-infusion av vorikonazol., inklusive rodnad i ansiktet, Feber, Svettningar, taxikardiju, förträngning i Gruda, andnöd, okänslighet, illamående, klåda och utslag. Dessa symtom uppträder omedelbart efter påbörjad infusion (cm. Försiktighetsåtgärder).

Samverkan.

Vorikonazol metaboliseras av cytokrom P450 isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. Hämmare eller inducerare av dessa isoenzymer kan orsaka en ökning eller minskning av plasmakoncentrationerna av vorikonazol..

Plasmanivåerna av vorikonazol reduceras signifikant när de administreras samtidigt med följande läkemedel::

Rifampicin (CYP450 inducerare) — Rifampicin (600 mg 1 en gång om dagen) minskar C_max i plasma och AUC_t vorikonazolen av 93 och 96% respektive. Samtidig användning av vorikonazol och rifampicin är kontraindicerad. (cm. "Kontraindikationer").

Ritonavir (CYP450 inducerare, CYP3A4-hämmare och substrat) — ritonavir (400 mg varje 12 Nej) minskar C_max vid steady state och AUC_t vorikonazol, ätbar, i genomsnitt 66 och 82% respektive. Effekten av lägre doser ritonavir på vorikonazolkoncentrationerna är ännu inte känd.. Etablerad, att upprepad oral administrering av vorikonazol inte har någon signifikant effekt på C_max vid steady state och AUC_t Ritonavir, också accepterat upprepade gånger. Samtidig användning av vorikonazol och ritonavir (400 mg varje 12 Nej) kontraindicerat (cm. "Kontraindikationer").

Karbamazepin och långverkande barbiturater, inkl. fenobarbital (potenta CYP450-inducerare) — förmodligen, minska plasmakoncentrationerna av vorikonazol signifikant, även om deras interaktion inte har studerats. Samtidig användning av vorikonazol med karbamazepin och långverkande barbiturater är kontraindicerat. (cm. "Kontraindikationer").

Èfavirenz (icke-nukleosid omvänt transkriptas hämmare, CYP450 inducerare, CYP3A4-hämmare och substrat) - efavirenz vid steady state (400 mg 1 en gång om dagen oralt) minskar jämvikten C_max och AUC_t vorikonazol i genomsnitt 61 och 77% respektive. Vorikonazol vid steady state (400 mg peroralt varje 12 h den första dagen, sedan 200 mg peroralt varje 12 h för 8 dagar) ökar jämvikten C_max och AUC_t efavirenz i genomsnitt 38 och 44% respektive. Samtidig användning av vorikonazol och efavirenz är kontraindicerad. (cm. "Kontraindikationer").

Vorikonazol hämmar aktiviteten av cytokrom P450 isoenzymer CYP2C19, CYP2C9 och CYP3A4. I detta avseende kan vorikonazol öka plasmakoncentrationerna av substanser, som metaboliseras av dessa CYP450 isoenzymer.

Samtidig användning av vorikonazol med följande läkemedel är kontraindicerat::

Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid och kinidin (substrat CYP3A4) - även om interaktioner med dessa läkemedel inte har studerats, dock samtidig användning av vorikonazol och terfenadin, astemizolom, cizapridom, pimozid eller kinidin kontraindicerat, tk. en ökning av deras koncentrationer i plasma kan leda till förlängning av QT-intervallet och i sällsynta fall till utveckling av ventrikelflimmer/fladder (cm. "Kontraindikationer").

Sirolimus (CYP3A4 substrat) — vorikonazol ökar C_max och AUC_t sirolimus (2 mg dos) på 556 och 1014% respektive. Samtidig användning av vorikonazol och sirolimus är kontraindicerad. (cm. "Kontraindikationer").

Ergotalkaloider (substrat CYP3A4) - även om interaktioner med dessa läkemedel inte har studerats, vorikonazol kan dock orsaka ökade koncentrationer av ergotalkaloider (ergotamin och dihydroergotamin) i plasma och utvecklingen av ergotism. Samtidig användning av ergotalkaloider och vorikonazol är kontraindicerad. (cm. "Kontraindikationer").

Interaktion med vorikonazol kan leda till ökade läkemedelskoncentrationer i blodet, som anges nedan. I detta avseende kräver deras samtidiga användning konstant övervakning och/eller dosjustering..

Cyklosporin (CYP3A4 substrat) - hos patienter, som har genomgått njurtransplantation och är i stabilt tillstånd, vorikonazol ökar C_max och AUC_t cyklosporin åtminstone 13 och 70% respektive. Vid förskrivning av vorikonazol till patienter, får ciklosporin, Det rekommenderas att minska dosen av ciklosporin med hälften och övervaka dess plasmanivåer. Ökade koncentrationer av ciklosporin åtföljs av nefrotoxicitet. Efter utsättning av vorikonazol bör ciklosporinnivåerna övervakas och dosen ökas vid behov..

Takrolimus (CYP3A4 substrat) — vorikonazol ökar C_max och AUC_t takrolymusa (0,1 mg / kg en gång) på 117 och 221% respektive. Vid förskrivning av vorikonazol till patienter, får takrolimus, det rekommenderas att minska dosen av den senare till 1/3 och övervaka dess plasmanivåer. Ökade takrolimusnivåer är associerade med nefrotoxicitet. Efter utsättning av vorikonazol bör takrolimusnivåerna övervakas och dosen ökas vid behov..

Warfarin (CYP2C9 substrat) - Samtidig användning av vorikonazol (300 mg 2 en gång om dagen) med warfarin (30 mg dos) åtföljdes av en ökning av maximal PT till 93%. Vid samtidig förskrivning av warfarin och vorikonazol rekommenderas att PT övervakas..

Andra orala antikoagulantia, till exempel phenprokumon, acenokumarol (substrat CYP2C9, CYP3A4) - vorikonazol kan orsaka en ökning av plasma- och PT-koncentrationerna av kumariner. Om du är sjuk, får kumarinläkemedel, vorikonazol ordineras, PT bör övervakas med korta intervall och antikoagulantiadoserna justeras därefter.

Sulfonylureaderivat (substrat CYP2C9) - vorikonazol kan öka koncentrationen av sulfonylurea (till exempel tolbutamid, glipizid och glyburid) i plasma och orsaka hypoglykemi. Om de används samtidigt, övervaka noggrant blodsockernivåerna..

Statynы (substrat CYP3A4) - in vitro vorikonazol hämmar metabolismen av lovastatin (i mänskliga levermikrosomer). I detta avseende kan vorikonazol orsaka en ökning av plasmakoncentrationerna av statiner., metaboliseras av CYP3A4. Vid samtidig användning rekommenderas det att utvärdera möjligheten att justera statindosen.. Ökade statinnivåer åtföljdes ibland av utvecklingen av rabdomyolys.

Bensodiazepiner (substrat CYP3A4) - in vitro vorikonazol hämmar metabolismen av midazolam (i mänskliga levermikrosomer). I detta avseende kan vorikonazol orsaka en ökning av plasmanivåerna av bensodiazepiner., som metaboliseras av CYP3A4 (midazolam, triazolam, alprazolam), och utveckling av långvarig sedering. Om dessa läkemedel används samtidigt, rekommenderas det att diskutera lämpligheten av att justera bensodiazepindosen..

Vinca alkaloider (substrat CYP3A4) - vorikonazol kan öka plasmanivåerna av vinca-alkaloider (till exempel vinkristin och vinblastin) och orsaka neurotoxicitet. Det rekommenderas att diskutera lämpligheten av dosjustering av vincaalkaloider.

Fenytoin (CYP2C9-substrat och stark CYP450-inducerare) - Samtidig användning av vorikonazol och fenytoin bör undvikas om inte, när de förväntade fördelarna överväger de potentiella riskerna. Fenytoin (300 mg 1 en gång om dagen) minskar C_max och AUC_t vorikonazolen av 49 och 69% respektive. Voriconazol (400 mg 2 en gång om dagen) ökar C_max och AUC_t fenytoin (300 mg 1 en gång om dagen) på 67 och 81% respektive. Noggrann övervakning av fenytoinplasmanivåer rekommenderas när fenytoin används samtidigt med vorikonazol.. Fenytoin kan användas i kombination med vorikonazol, om underhållsdosen av den senare höjs till 5 mg / kg varannan 12 h i/v eller s 200 till 400 mg varje 12 h inuti (med 100 till 200 mg varje 12 h oralt hos patienter som väger mindre än 40 kg).

Rifabutin (CYP450 inducerare) - rifabutin (300 mg 1 en gång om dagen) minskar C_max och AUC_t vorikonazol (200 mg 2 en gång om dagen) på 69 och 78% respektive. Med samtidig administrering av rifabutin C_max och AUC_t dos vorikonazol 350 mg 2 en gång om dagen är 96 och 68% från indikatorerna när du endast använder vorikonazol i en dos 200 mg 2 en gång om dagen. När du använder vorikonazol i en dos 400 mg 2 en gång om dagen C_max och AUC_t i enlighet med 104 och 87% högre, än med vorikonazol monoterapi i en dos 200 mg 2 en gång om dagen. Vorikonazol dos 400 mg 2 ökar C en gång om dagen_max och AUC_t rifabutin på 195 och 331% respektive. Om den förväntade nyttan av behandlingen överväger risken, Rifabutin kan användas samtidigt med vorikonazol. I detta fall bör underhållsdosen av vorikonazol ökas till 5 mg / kg varannan 12 h i/v eller s 200 till 350 mg varje 12 h inuti (med 100 till 200 mg varje 12 h oralt hos patienter som väger mindre än 40 kg). Under samtidig behandling med rifabutin och vorikonazol rekommenderas att man regelbundet utför ett fullständigt blodvärde och övervakar biverkningar av rifabutin. (ex uveit).

Omeprazol (CYP2C19-hämmare; CYP2C19 och CYP3A4 substrat) — omeprazol (40 mg 1 en gång om dagen) ökar C_max och AUC_t vorikonazolen av 15 och 41% respektive. Dosjustering av vorikonazol rekommenderas inte. Vorikonazol ökar C_max och AUC_t omeprazol på 116 och 280% respektive. Vid förskrivning av vorikonazol till patienter, får omeprazol, det rekommenderas att minska dosen av den senare med hälften. Vorikonazol kan också hämma metabolismen av andra protonpumpshämmare, som är substrat för CYP2C19.

Icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare (substrat CYP3A4, hämmare eller inducerare av CYP450) — forskning in vitro visa, delaverdin som kan hämma metabolismen av vorikonazol; Nevirapin kan inducera metabolismen av voriconazol, även om denna effekt inte har studerats; vorikonazol kan hämma metabolismen av icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare. Med samtidig användning av vorikonazol med icke-nukleosid omvänt transkriptas hämmare Patienter bör övervakas för att identifiera eventuella toxiska effekter.

Med tanke på den lilla farmakokinetisk interaktion och ingen signifikant interaktion, Det kräver inte dosjustering efter PM:

Cimetidin (en icke-specifik hämmare av CYP450, och även ökar pH i magsäcken) — cimetidin (400 mg 2 en gång om dagen) Det orsakar en ökning av C_max och AUC_t vorikonazolen av 18 och 23% respektive.

Ranitidin (Det ökar pH i magsäcken) — ranitidin (150 mg 2 en gång om dagen) Det har ingen signifikant effekt på C_max och AUC_t vorikonazol.

Makrolid - erytromycin (CYP3A4-hämmare, 1 g 2 en gång om dagen) och azitromycin (500 mg 1 en gång om dagen) ingen signifikant effekt på C_max och AUC_t vorikonazol.

Prednisolon (CYP3A4 substrat) — vorikonazol ökar C_max och AUC_t prednisolon (60 mg dos) på 11 och 34% respektive.

Digoxin (transport, oposredovannыy P-glykoprotein) — vorikonazol har ingen signifikant effekt på C_max och AUC_t digoksina (0,25 mg 1 en gång om dagen).

Mykofenolsyra (substratet UDP-glюkuroniltransferazы) — vorikonazol har ingen effekt på C_max och AUC_t mykofenolsyra (1 g en gång).

Indinavir sulfat (CYP3A4-hämmare och substrat) - indinavirsulfat (800 mg 3 en gång om dagen) ingen signifikant effekt på C_max och AUC_t vorikonazol. Vorikonazol inte signifikant påverka C_max, C_min och AUC_t indinavir sulfat (800 mg 3 en gång om dagen).

Andra HIV-proteasinhibitorer (CYP3A4-substrat och hämmare) — forskning in vitro indikerar, som kan hämma metabolismen av vorikonazol HIV-proteashämmare (såsom saquinavir, amprenavir och nelfinavir), och att HIV-proteashämmare kan hämma metabolismen av vorikonazol. Om vorikonazol används samtidigt med HIV-proteashämmare, bör patienterna övervakas med avseende på eventuella toxiska effekter..

Farmaceutisk inkompatibilitet. Vorikonazolinfusion ska inte administreras genom samma kateter eller kanyl med andra läkemedel., inklusive preparat för parenteral näring. Det är dock möjligt att administrera vorikonazol mot bakgrund av total parenteral näring genom en separat ingång till en flerkanalskateter. Inkompatibel med natriumbikarbonatlösning 4,2% för / i infusions, kompatibilitet med lösning i andra koncentrationer är inte känd. Blodproduktinfusioner ska inte administreras samtidigt med administrering av vorikonazol..

Överdosering.

Under kliniska prövningar noterades tre episoder av oavsiktlig överdosering (barn, som fick IV-doser, fem gånger högre än rekommenderat). Det fanns ett fall av fotofobi bestående 10 m.

Behandling: symtomatisk terapi. Antidot vorikonazol okänd. Vorikonazol avlägsnas genom hemodialys med clearance 121 ml / min. SBECD dialyseras med clearance 55 ml / min. Vid överdosering kan hemodialys hjälpa till att eliminera vorikonazol och SBECD från kroppen..

Dosering och administration.

B /, inuti. Inuti, för 1 timmar före eller efter 1 timmar efter måltid. B /, infusions, till högst 3 mg/kg/h i 1–2 timmar (spruta inte). Före IV-infusion ska vorikonazolpulver lösas upp och sedan spädas ytterligare.

Behandling (intravenöst eller oralt) börja med en mättande dos (först 24 Nej), för att uppnå serumkoncentration den första dagen, nära jämvikt. Med tanke på den höga biotillgängligheten när den tas oralt (96%, cm. "Farmakokinetik"), om det finns kliniska indikationer kan du byta från intravenös till oral administrering av läkemedlet.

Doserna beror på patientens indikationer och kroppsvikt. B /, mättande dos (alla avläsningar) - 6 mg / kg varannan 12 Nej, stödja dos (efter den första 24 Nej) — 3–4 mg/kg varje 12 Nej (beroende på bevis).

Inuti, vuxna och barn över 12 år, kroppsvikt inte mindre 40 kg: mättande dos 400 mg varje 12 Nej, stödjande - 200 mg varje 12 Nej; födelsevikt mindre än 40 kg: cimetidin - ökar 200 mg varje 12 Nej, stödjande - 100 mg varje 12 Nej. Erfarenhet av användning hos barn från 2 till 12 år begränsat, vilket gör det svårt att välja optimala doser.

Behandlingstiden beror på den kliniska effekten och resultaten av mykologisk analys.

Ingen dosjustering krävs hos äldre.

Nedsatt njurfunktion påverkar inte farmakokinetiken för vorikonazol vid oral administrering.. I detta avseende krävs ingen dosjustering av vorikonazol för oral administrering hos patienter med lätt eller gravt nedsatt njurfunktion.. När det administreras intravenöst till patienter med måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion (Cl kreatinin <50 ml / min) det finns en kumulering av läkemedlets hjälpkomponent - SBECD. Hos sådana patienter ska vorikonazol administreras oralt., utom, när risk-nytta-kvoten motiverar i.v. administration. I sådana situationer är det nödvändigt att regelbundet övervaka kreatininnivåerna; om den ökar bör möjligheten att byta till oral voriconazol diskuteras.

För akut leverskada, manifesteras av en ökning av aktiviteten av "lever" transaminaser (ALT, AKT), dosjustering krävs inte. I sådana fall rekommenderas det att fortsätta att övervaka leverfunktionsindikatorer för att upptäcka deras ytterligare ökning.

Hos patienter med mild eller måttlig leversvikt (Child-Pugh A och B) Det rekommenderas att ordinera en standardladdningsdos, och minska underhållsdosen till 2 gånger. Hos patienter med allvarlig leverdysfunktion ska vorikonazol endast förskrivas i fall, när de förväntade fördelarna överväger de potentiella riskerna, och under konstant övervakning för att identifiera tecken på läkemedelstoxicitet.

Försiktighetsåtgärder.

Sådana elektrolytavvikelser måste korrigeras innan behandlingen påbörjas., som hypokalemi, hypomagnesemi och hypokalcemi.

Ta prover för odling och andra laboratorietester (serologi, histopatologi) För att isolera och identifiera patogener bör utföras före behandling. Terapi kan påbörjas tills odling och andra laboratorieresultat är tillgängliga., men om de finns, bör behandlingen anpassas därefter. Kliniska stammar isolerade, med minskad känslighet för vorikonazol. Dock ökade minimala hämmande koncentrationer (IGC) förutsäger inte alltid kliniskt misslyckande; kända fall, när vorikonazol var effektivt hos patienter, infekterad med mikroorganismer, resistent mot andra azoler. Utvärdera sambandet mellan aktivitet in vitro och kliniska behandlingsresultat är svåra, med tanke på patienternas komplexitet, som ingick i kliniska prövningar; brytpunktskoncentrationsvärden för vorikonazol, gör det möjligt att bedöma känsligheten för detta läkemedel, inte inställd.

Vorikonazol är associerat med kardiovaskulära biverkningar: förlängning av QT-intervallet på EKG, som åtföljs av sällsynta fall av ventrikelflimmer/fladder hos patienter, får vorikonazolbehandling (hos svårt sjuka patienter med flera riskfaktorer, såsom kardiotoxisk kemoterapi, kardiomyopati, hypokalemi och samtidig behandling, som skulle kunna bidra till utvecklingen av denna komplikation). Vorikonazol ska administreras med försiktighet till patienter med dessa potentiellt proarytmiska tillstånd..

Gepatotoksichnostь: Under behandling med vorikonazol, sällsynt (0,1-1%) fall av allvarliga leverreaktioner (inklusive kliniskt manifesterad hepatit, kolestas och levercellsvikt, inkl. dödlig). Biverkningar av levern observeras främst hos patienter med allvarliga sjukdomar (främst maligna blodtumörer). Övergående leverreaktioner observeras hos patienter utan några riskfaktorer, inklusive hepatit och gulsot. Leverdysfunktion är vanligtvis reversibel och försvinner efter att behandlingen avslutats. Regelbunden övervakning av leverfunktionen rekommenderas under behandling med vorikonazol., speciellt levertester och bilirubin. När kliniska tecken på leversjukdom uppträder, som kan vara relaterat till vorikonazol, det är nödvändigt att diskutera lämpligheten av att avbryta behandlingen.

Hos svårt sjuka patienter, får vorikonazol, observerade fall av akut njursvikt. Så sjukt, förmodligen, fick andra nefrotoxiska läkemedel och hade samtidiga sjukdomar, vilket kan leda till nedsatt njurfunktion. Övervakning av njurfunktionen är nödvändig under behandlingen (laboratorieforskning, inkl. bestämning av serumkreatininnivån).

Infusionsreaktioner observeras vid intravenös administrering av vorikonazol., främst rodnad och illamående. Om dessa symtom är allvarliga, då bör det vara lämpligt att avbryta behandlingen diskuteras.

I sällsynta fall, under behandling med vorikonazol, utvecklar patienter exfoliativa hudreaktioner, som Stevens-Johnsons syndrom. Om utslag uppträder ska patienter övervakas, och om hudskador fortskrider, är det tillrådligt att avbryta behandlingen med vorikonazol. Förutom, vorikonazol åtföljdes av foto hudreaktioner, speciellt när långtidsbehandling. Under behandlingen är patienter uppmanas att undvika intensiv eller långvarig exponering för direkt solljus.

Kvinnor i fertil ålder under behandling ska alltid använda effektiva preventivmetoder.

Voriconazol kan orsaka övergående och reversibla synnedsättning, inkl. dimma, kränkning / förbättring av visuell perception och / eller fotofobi. Om dessa symtom finns bör patienter undvika att utföra potentiellt farliga aktiviteter som t.ex, t.ex, köra bil eller använda komplexa maskiner. Patienter ska inte köra bil på natten medan de tar vorikonazol..