VYFEND

Aktivt material: Voriconazol
När ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
ICD-10 koder (vittnesmål): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, (B) 48,2, (B) 48,7, Z29,8
När CSF: 08.01.01
Tillverkare: PFIZER PGM (Frankrike)

doseringsform, sammansättning och förpackning

Valium till infusionsvätska vit.

Hjälpämnen: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-цеклодекстрина (SBECD).

3.4 g – flaskor (1) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, aktiva mot Candida spp. (включая штаммы Candida krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Candida spp. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Scedosporium spp. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 till 2 ig / ml.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Farmakokinetik

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Fördelning

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. При в/в введении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 Nej. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) doser, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Расчетный V_d вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / kg, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Plasmaproteinbindningen är 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Metabolism och utsöndring

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 gånger högre, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 gånger högre, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% och 80% dos (препарата с радиоактивной меткой) respektive. Mest (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после в/в введения.

В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Пол и возраст. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Nedsatt njurfunktion. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2.5 mg / dL) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD), входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.

Onormal leverfunktion. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (klass C Child-Pugh) Nej.

Vittnesbörd

— инвазивный аспергиллез;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Dosregim

Парентерально Вифенд^® вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 Nej. Раствор нельзя вводить в/в струйно.

Vuxna Вифенд^® назначают в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Val av dos

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для в/в введения может быть увеличена до 4 mg / kg varannan 12 Nej.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают до 3 mg / kg varannan 12 Nej.

При одновременном применении с рифабутином или фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для в/в введения повышают до 5 mg / kg varannan 12 Nej.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

Korrigering läge äldre patienter krävs inte.

При назначении Вифенда^® в виде инфузии следует учитывать, что у пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (CC mindre än 50 ml / min) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории пациентов Вифенд^® следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием препарата внутрь.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 ml / min.

Vid остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (ALT, IS) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

Vid циррозе печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 gånger.

Patienter med gravt nedsatt leverfunktion Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® i barn begränsad, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у barn i åldern 2 till 12 år, использованные в фармакокинетических исследованиях, presenteras i tabell.

Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

Till barn i åldern 12 år före 16 år режим дозирования препарата такой же, för vuxna.

Правила приготовления раствора для инфузий

Флаконы предназначены для однократного применения. Содержимое одного флакона растворяют в 19 ml vatten för injektion. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, innehåller 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии, в результате получают готовый инфузионный раствор с концентрацией вориконазола от 0.5 till 5 mg / ml.

Стерильный лиофилизат не содержит консерванта и предназначен для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C в том случае, если раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Для разведения концентрата можно использовать следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения; сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% Dextros (glukos) и сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% Dextros (glukos) och 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% Dextros (glukos) för / i; 5% Dextros (glukos) i 20 мэкв раствора хлорида калия для в/в введения; 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% Dextros (glukos) och 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, не известна.

Sidoeffekt

Наиболее распространенные Biverkningar: synnedsättning, feber, hudutslag, kräkningar, illamående, diarré, huvudvärk, perifert ödem, buksmärtor. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, förmodligen, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: Ofta – ≥10 %; ofta – med ≥1% till <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% till <0.1%.

Från kroppen som en helhet: очень часто – лихорадка, perifert ödem; часто – ознобы, trötthet, bröstsmärta, реакции и воспаление в месте инъекции, influensaliknande symtom.

Kardiovaskulära systemet: часто – снижение АД, tromboflebit, flebit; редко – предсердные аритмии, bradykardi, takykardi, ventrikelarytmier, QT-förlängning, ventrikelflimmer; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), komplett AV-block, grenblock, узловые аритмии.

Från matsmältningssystemet: очень часто – тошнота, kräkningar, diarré, magont; часто – повышение активности АЛТ, IS, Alkaliskt fosfatas, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, gulsot, keilit, gastroenterit, kolestas; редко – холецистит, kolelitiasis, förstoppning, duodenit, dyspepsi, utvidgningen av levern, gingivit, glossit, hepatit, leversvikt, pankreatit, svullnad av tungan, peritonit; очень редко – псевдомембранозный колит, pechenochnaya koma. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (без изменения дозы или после ее коррекции) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, hepatit, гепатоцеллюлярной недостаточности, приводящей к смерти).

På den del av det endokrina systemet: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

Allergiska reaktioner: anafylaktoida reaktioner, включающие приливы, Feber, Svettningar, taxikardiju, förträngning i Gruda, andnöd, svimning, klåda, hudutslag; sällan – toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnson syndrom, nässelfeber; очень редко – ангионевротический отек, discoid lupus erythematosus, erythema multiforme.

Från det hematopoietiska systemet: часто – тромбоцитопения, anemi (inkl. makrocytisk, микроцитарная, нормоцитарная, мегалобластная, aplastisk), leukopeni, pancytopeni; редко – лимфаденопатия, agranulocytos, Eosinofili, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, undertryckande av benmärg hematopoiesis; очень редко – лимфангит.

Metabolism: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

På den del av rörelseapparaten: ofta – smärta i ryggen; редко – артрит.

Från den centrala och perifera nervsystemet: Mycket ofta-huvudvärk; ofta, yrsel, hallucinationer, förvirring, depression, larm, tremor, ažitaciâ, parestesi; är sällan - ataxi, cephaledema, intrakraniell hypertension, gipesteziya, nystagmus, svimning; очень редко – синдром Гийенна-Барре, okulomotornыy kris, extrapyramidala syndrom, sömnlöshet, encefalopati, сонливость во время инфузии.

Den andningsorganen: часто – респираторный дистресс-синдром, lungödem, sinuit.

Dermatologiska reaktioner: очень часто – сыпь; часто – зуд, makulopapulära utslag, ljuskänslighet, alopeci, exfoliativ dermatit, svullnad i ansiktet, purpura; редко – экзема, psoriasis. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

Från sinnena: ofta – synnedsättning (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, dimma, изменение цветового восприятия, fotofobia); редко – блефарит, opticusneurit, отек соска зрительного нерва, sklerit, kränkning av smakföreställningen, dubbelseende; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, Aglia, optisk atrofi, gipoakuziя, tinnitus. Зрительные нарушения отмечаются часто (ungefär 30% suddig syn, изменения цветового зрения, fotofobia), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 m, легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Эффект более длительного (mer 29 dagar) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

Från urinvägarna: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, akut njursvikt, hematuri; редко – повышение остаточного азота мочевины, albuminuri, jade; очень редко – некроз почечных канальцев.

Kontra

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, cisaprid, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (эрготамином, дигидроэрготамином);

- Överkänslighet mot läkemedlet;

FRÅN FÖRSIKTIGHET förskriva läkemedel hos patienter med svår leverinsufficiens, с тяжелой почечной недостаточностью, а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 år har inte fastställts.

Graviditet och amning

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, utom, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

IN experimentella studier на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (amning), utom, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Kvinnor i fertil ålder должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Försiktighetsåtgärder

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, hypomagnesemi och hypokalcemi.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, inte inställd.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, kardiomyopati, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

У тяжелых больных, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Under den period då användningen av läkemedlet bör övervakas njurfunktion (inkl. nivån av kreatinin i serum).

Infusionsreaktioner

При выраженных инфузионных реакциях следует обсудить целесообразность продолжения инфузионного введения Вифенда^®.

Dermatologiska reaktioner

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Patienter, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Fenytoin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutin

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Användning i Pediatrics

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® i barn under 2 år inte inställd.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, kränkning / förbättring av visuell perception och / eller fotofobi, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, som, t.ex, управление автомобилем или использование сложной техники. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Överdosering

Behandling: антидот не известен, om så är nödvändigt, symptomatisk terapi, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол и SBECD выводятся при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min 55 mL/min respektive. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Läkemedelsinteraktioner

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать соответственно повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме.

Kombinationer, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

I ett program med rifampicin (индуктор CYP450) dos 600 mg / C_max и AUC вориконазола снижаются на 93% och 96% respektive (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_max вориконазола в плазме, хотя их взаимодействие не изучалось (такие комбинации противопоказаны).

Kombinationer, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (en icke-specifik hämmare av CYP450) dos 400 mg 2 gånger / dag (C)_max и AUC вориконазола повышаются на 18% och 23% respektive.

Ранитидин в дозе 150 mg 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Erytromycin (CYP3A4-hämmare) vid en appliceringshastighet 1 g 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 mg 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_max и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Kombinationer kontraindicerat

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC сиролимуса (2 mg dos) på 556% och 1014% respektive.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ergotamin och dihydroergotamin) в плазме и развитие эрготизма.

Kombinationer, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии, вориконазол повышает C_max и AUC циклоспорина, åtminstone, på 13% och 70% respektive, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. При назначении вориконазола больным, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_max и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 mg / kg en gång) på 117% och 221% respektive, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до 1/3 и контролировать его уровни в плазме. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (dos 300 mg 2 gånger / dag) och warfarin (30 mg 1 tid / dag) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, аценокумарола (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Если больным, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – толбутамида, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, метаболизирующихся под действием CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, alprazolam) и развитие пролонгированного седативного эффекта. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы бензодиазепина.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – vinkristin, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Рекомендуется обсудить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.

Kombinationer, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_max и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 mg dos, på 11% och 34% respektive.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_max и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 mg 1 tid / dag.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_max и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 g.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® efavirenz (индуктор CYP450, ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 400 mg 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_max и AUC вориконазола в среднем на 61% och 77% respektive. Вориконазол в равновесном состоянии (400 mg peroralt varje 12 ч в первый день, sedan 200 mg peroralt varje 12 h för 8 dagar) повышает равновесную C_max и AUC эфавиренза в среднем на 38% och 44% respektive (dannaya kombination kontraindicerat).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 tid / dag, sänker C_max и AUC вориконазола на 49% och 69% respektive; а вориконазол (400 mg 2 gånger / dag) ökar C_max и AUC фенитоина на 67% och 81% respektive (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 раз/сут снижает C_max и AUC вориконазола (200 mg 1 tid / dag) på 69% och 78% respektive. При совместном применении с рифабутином C_max и AUC вориконазола (350 mg 2 gånger / dag) составляет соответственно 96% och 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 mg 2 gånger / dag). При применении вориконазола в дозе 400 mg 2 раза/сут С_max и AUC соответственно на 104% och 87% högre, чем при монотерапии вориконазолом в дозе 200 mg 2 gånger / dag. Вориконазол в дозе 400 mg 2 раза/сут повышает C_max и AUC рифабутина на 195% och 331% respektive. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (t.ex, uveit).

При совместном применении в дозе 40 mg 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) ökar C_max и AUC вориконазола на 15% och 41% respektive, а вориконазол повышает C_max и AUC омепразола на 116% och 280% respektive (Följaktligen, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPas, которые являются субстратами CYP2C19.

Indinavir (ингибитор и субстрат CYP3A4), применяемый в дозе 800 mg 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_max и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_max и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (CYP3A4-substrat och hämmare) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (saquinavir, ампренавир, Nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, hämmare eller inducerare av CYP450) bör övervägas, delaverdin som kan hämma metabolismen av vorikonazol. Невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Voriconazol, i sin tur, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. Med samtidig användning av vorikonazol med icke-nukleosid omvänt transkriptas hämmare Patienter bör övervakas för att identifiera eventuella toxiska effekter.

Farmaceutisk interaktion

4.2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузии несовместим с инфузионным раствором вориконазола.

Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания. Однако Вифенд^® может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в правилах для приготовления инфузионного раствора.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Läkemedlet ska förvaras utom räckhåll för barn vid eller över 30 ° C. Hållbarhetstid – 3 år.

Восстановленный раствор для инфузий следует хранить при температуре от 2° до 8°C не более 24 Nej.