Takrolimus (ATC-kod D11AX14)

När ATH:
D11AX14

Farmakologisk verkan

Takrolimus binder till proteinet citozol′nym (FKBP12), ansvarig för intracellulär drog ansamling. FKVR12 komplex-takrolimus specifikt och konkurrenskraftig взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, att, primärt, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, och 3 и гамма-интерферон), interleukin-2-receptoruttryck.

Farmakokinetik

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Выделение желчи не влияет на абсорбцию. TCmax — 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Kontakt proteiner - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Stor spridning i kroppen. Объем распределения в плазме — 1300 l, в цельной крови — 47,6 l. Total clearance (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 l /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l/h och 6,7 l/h respektive. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 gånger högre, чем у взрослых больных с трансплантатом печени. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metaboliter, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 Nej; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 och h 12,4 h, respektive, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 Nej. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% utsöndras i urinen. Mindre 1% utsöndras i oförändrad.

Vittnesbörd

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, njure och hjärta, inkl. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Kontra

Överkänslighet (inkl. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (НСО-60)).

Dosregim

Внутрь и в/в. DOS plockade individuellt, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Inuti: den dagliga dosen är uppdelad i 2 inträde (på morgonen och på kvällen). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, sväljas hela, med lite vätska (предпочтительно водой) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Следует использовать только прозрачные и бесцветные растворы. B / dropp (5 мг/мл разводят 5% eller dextros 0,9% NaCl-lösning). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Rostad transplantation

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 Nej. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / dag. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / dag under 24 Nej.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, som kan kräva dosjustering. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Njurtransplantation

Первичная иммуносупрессия у взрослых: patienter, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg / kg / dag. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 ч после завершения операции.

Patienter, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg / kg / dag. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, / Dropp - 0,05-0,1 mg / kg / dag för 24 Nej.

Первичная иммуносупрессия у детей: före kirurgi - insidan 0,15 mg / kg. Efter operationen - / droppa 0,075-0,1 mg / kg / dag för 24 h med övergången till oral 0,3 mg / kg / dag.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, som kan kräva dosjustering. DOS plockade individuellt, i enlighet med resultaten av den kliniska bedömningen av avstötning och tolerans. Om kliniska tecken på avstötning är uppenbara, du behöver för att överväga att ändra läget av immunosuppressiv behandling.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Svaret från avstötning av hjärttransplantat

Initial behandling av avstötning: перорально — 0,3 mg / kg / dag. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / dag under 24 Nej.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, Emellertid, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (inkl. концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (hos vuxna och barn).

Sidoeffekt

Ofta (mer 1/10); ofta (mer 1/100 mindre 1/10); не часто (mer 1/1000 mindre 1/100); sällan (mer 1/10000 mindre 1/1000); sällan (mindre 1/10000, inkl. enstaka fall).

Från CCC: mycket ofta - förhöjt blodtryck, часто — снижение АД, takykardi, Arytmi, retledningsrubbningar, tromboembolism, išemiâ, angina, заболевания сосудов; не часто — изменения на ЭКГ, infarkt, SN, chock, myokardiell hypertrofi, hjärtstopp.

Från matsmältningssystemet: очень часто — диарея, illamående, kräkningar; часто — нарушение функции ЖКТ (inkl. dyspepsi), повышение активности «печеночных» ферментов, buksmärtor, förstoppning, viktförändring, aptitstörningar, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, gulsot, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, tarmobstruktion, gepatotoksichnostь, pankreatit; редко — печеночная недостаточность.

Från sidan av blodbildningen: часто — анемия, leukopeni, trombocytopeni, gemorragija, leukocytos, koagulationsrubbningar; не часто — угнетение гемопоэза, inkl. pancytopeni, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (inkl. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, njursvikt; не часто — протеинурия.

Metabolism: очень часто — гипергликемия, hyperkalemi, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, hyperlipidemi, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricemi, hypokalcemi, Acidos, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

På den del av rörelseapparaten: часто — судороги; не часто — миастения, artrit.

Från nervsystemet och sinnesorganen: очень часто — тремор, huvudvärk, sömnlöshet; часто — дизестезия (inkl. parestesi), synnedsättning, förvirring, depression, yrsel, excitering, neuropati, konvulsioner, ataxi, psykos, ångest, nervositet, sömnstörningar, medvetandestörning, emotionell labilitet, hallucinationer, hörselnedsättning, aphronia, encefalopati; не часто — повышение внутричерепного давления, ögonsjukdomar, amnesi, Katarakt, talrubbningar, förlamning, koma, dövhet; очень редко — слепота.

Den andningsorganen: часто — нарушение дыхания (inkl. andfåddhet), pleurautgjutning; не часто — ателектаз легких, bronkospasm.

För huden: часто — зуд, alopeci, hudutslag, Svettningar, akne, ljuskänslighet; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Annat: очень часто — локализованная боль (inkl. artralgi); часто — жар, perifera ödem, trötthet, kränkning av urinering; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Новообразования: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, inkl. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Allergiska och anafylaktiska reaktioner

Развитие вирусных, bakteriell, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

В редких случаях наблюдалось развитие гипертрофии желудочка или гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца, зарегистрированных, как кардиомиопатии, primärt, barn. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, применение ГКС, arteriell hypertension, нарушение функции почек или печени, infektion, gipergidratatsiya, svullnad.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, чем при в/в введении.

Överdosering. Symptom: tremor, huvudvärk, illamående, kräkningar, infektion, nässelfeber, letargi, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, ökad ALT.

Behandling: symptomatisk; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (Aktivt kol). Ingen specifik antidot. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. У отдельных пациентов (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Клинический опыт лечения передозировки ограничен.

Försiktighetsåtgärder

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, непосредственно до применения следующей дозы. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, коррекция режима дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, которые могут повлиять на концентрации такролимуса в цельной крови. Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Därför, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) лимфопролиферативных заболеваний, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, utom, när den avsedda fördelarna för modern överväger den potentiella risken för fostret. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, EKG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, elektrolyter (особенно K+), lever- och njurfunktion, fullständig blod, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, vilken, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Takrolimus är oförenligt med PVC (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, sprutor, назогастральные зонды и др. enheter, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, kräver hög koncentration och hastighet av psykomotoriska reaktioner (inkl. körning).

Läkemedelsinteraktioner

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (inkl. kortizon, Testosteron).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (inkl. NSAID, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (inkl. aminoglikozidy, gyras-hämmare, vankomycin, trimsulfa, NSAID, Med samtidig användning av mykofenolatmofetil och acyklovir ökar koncentrationen av båda läkemedlen i plasma, acyklovir) повышает риск развития нейро- och nefrotoxicitet.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (inkl. amilorid, triamteren, spironolakton).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ketokonazol, флюконазол, itrakonazol, klotrimazol, vorikonazol, nifedipin, nikardipin, Erytromycin, klaritromycin, dzhozamitsin, HIV-proteashämmare, danazol, etinylöstradiol, omeprazol, BMKK (inkl. diltiazem), nefazodon, grapefruktjuice.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): rifampicin, fenytoin, fenobarbital, Johannesört.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Amfotericin B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromokriptin, kortizon, dapson, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, порэтидрон, kinidin, tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Индуцируют метаболизм такролимуса: Karbamazepin, metamizol, Isoniazid.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (inkl. ацикловир и ганцикловир), tk. в щелочной среде такролимус не стабилен.