Fluvastatin

När ATH:
C10AA04

Karakteristik.

Fluvastatin (natriumsalt) - hygroskopiskt pulver från vitt till svagt gult, vattenlöslig, etanol och metanol. Molekylvikt 433,46.

Farmakologisk åtgärd.
Hypocholesteremic.

Tillämpning.

Enligt Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (senior 18 år):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, triglycerider, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

barn och ungdomar:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (inkl. ранняя ИБС у родственников);

Kontra.

Överkänslighet, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, graviditet, amning.

Begränsningarna gäller.

Ålder till 10 år (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Graviditet och amning.

Kontraindicerat vid graviditet. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, kanske, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / dag. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg, которая была токсической для самки-матери.

Forskning, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 och 24 mg / kg / dag, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Förutom, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 och 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 eller 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 dagar postpartum.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, ska behandlingen avbrytas, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Kategori åtgärder leder till FDA - X. (Djurförsök eller kliniska prövningar visade en kränkning av foster och / eller om det finns bevis för att risken för negativa effekter på den mänskliga foster, erhållits i forskning eller praktik; risk, i samband med användning av droger under graviditeten, större än de potentiella fördelarna.)

Kontraindicerat under amning (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Bieffekter.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) patienter, получавших флувастатин натрия в виде капсул, avbröt behandlingen på grund av biverkningar (продолжительность лечения — от 1 till 36 månader eller mer, среднее значение — 16 Månader). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) patienter, placebo. Intensiteten av biverkningarna var milda till måttliga.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) patienter, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, avbröt behandlingen på grund av biverkningar (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (kapslar, retard tabletter), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Bord

Bieffekter, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 och 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

NA – inte tillgänglig

Nedan finns biverkningar, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: muskelkramper, myalgi, myopati, raʙdomioliz, artralgi.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, Bells förlamning), tremor, yrsel, svindel, minnesförlust, parestesi, perifericheskaya neuropati, периферический паралич, psykiska störningar, larm, sömnlöshet, depression.

Överkänslighetsreaktioner: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafylaxi, angioödem, волчаночно-подобный синдром; reumatisk polymyalgi, vaskulit, purpura, trombocytopeni, leukopeni, hemolytisk anemi, увеличение скорости оседания эритроцитов, Eosinofili, artrit, artralgi, nässelfeber, trötthet, ljuskänslighet, feber, frossa, spolning, sjukdomskänsla, andfåddhet, toxisk epidermal nekrolys, erythema multiforme (inklusive Stevens-Johnson syndrom).

Gastrointestinal: pankreatit, hepatit (включая хронический активный гепатит), Cholestatic gulsot, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, gepatoma; anorexi, kräkningar.

Дерматологические: alopeci, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, missfärgning, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: gynekomasti, förlust av libido, erektil dysfunktion.

Офтальмологические: progressionen av grå starr (katarakt), oftalmoplegi.

Отклонения лабораторных показателей: transaminas, Alkaliskt fosfatas, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; Sköldkörtelrubbningar.

De vanligaste biverkningarna, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Samverkan.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. och "Säkerhetsåtgärder").

Studier in vitro visar, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Studier leva visar, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% och C_max на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatin (20 mg/dag) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 gånger, C_max - I 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 patienter, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_max på 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Erytromycin (enkeldos av 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg/dag).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / dag för 4 dagar) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 en gång om dagen) или гемфиброзила (600 mg 2 en gång om dagen) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) ökar C_max флувастатина (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_max фенитоина на 5% och AUC av 20%. Patienter, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) ökar C_max и AUC диклофенака на 60 och 25% respektive.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg/dag) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 mg 2 två gånger om dagen för 14 dagar) вызывало повышение C_max, AUC и T_1/2 глибенкламида на 50, 69 och 121% respektive. Glibenklamid (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_max и AUC флувастатина на 44 och 51% respektive. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Patienter, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 en gång om dagen.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_max (43, 70 och 50% respektive) och AUC (24-33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_max (59%) och AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / dag för 8 dagar), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Därför hos patienter, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Överdosering.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (i form av kapslar), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg för 2 Sol. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, ALT).

Behandling: symptomatisk, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. В настоящее время неизвестно, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dosering och administration.

Inuti, oavsett måltiden. Patienter, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 mössor.) eller 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 inträde (капсулы по 40 mg 2 en gång om dagen). Patienter, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, den initiala dosen - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (observeras genom 4 veckors behandling) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

För barn: rekommenderad startdos 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Försiktighetsåtgärder.

Före behandling, genom 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Försiktighetsåtgärder.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, nefrotiskt syndrom, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Sol, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, åtminstone, genom 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.