Etravirin

När ATH: J05AG

Farmakologisk verkan

Antiviral (HIV) medel. HIV-1 icke-nukleosid omvänd transkriptashämmare. Binder direkt till omvänd transkriptas och block RNA- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, orsakar destruktion av de katalytiska ställena i enzymet. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, Humana perifera mononukleära celler och i monocyter / makrofager från människa. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, IN, FRÅN, (D), IS, F, G) och primära isolat av G, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 till 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (från 65) stammar av HIV-1 med en enda aminosyrasubstitution i position RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, inklusive de vanligaste mutationerna K103N och Y181C. Aminosyrasubstitutioner, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, mutationer Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) и Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). Antiviral aktivitet i cellkulturer etravirin mot 24 HIV-1-stammar med multipel aminosyrasubstitutioner, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, liknar den aktivitet mot den vilda stammen av HIV-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, och val av stammar av HIV-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, av vilka den mest frekventa följande: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) var V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (från 65) mutantstammar av HIV-1, uppbär mutationen, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. Andra stammar av aminosyrapositioner, i samband med minskad känslighet för etravirin och efavirenz, varierad. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 nM mot 83% från 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, efavirenz och / eller nevirapin.

Farmakokinetik

Абсорбция препарата (hos friska människor) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, som ökar magens pH. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% och på den 51% — при приеме натощак, т.о. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 Nej. Kontakt proteiner - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (mindre) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, HIV-1 och hepatit B och / eller hepatit C., ingen klinisk betydelse. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Paul, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Vittnesbörd

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (i en kombinationsterapi).

Kontra

Överkänslighet, graviditet, laktation, barndom (till 18 år). Для ЛФ содержащих лактозу (dessutom): Laktosintolerant, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Dosregim

Inuti, efter måltid, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. Den maximala dagliga dosen - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (inte mer än 6 Nej), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Om mer än 6 ч после необходимого времени приема препарата, patienten bör inte ta den missade dosen, utan helt enkelt fortsätta att ta läkemedlet på vanligt sätt.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (för 1 timmar före eller efter 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) av 400 mg 1 en gång om dagen.

Sidoeffekt

Frekvens: Ofta (mer 1/10), ofta (mer 1/100 mindre 1/10), sällan (mer 1/1000 mindre 1/100).

Från CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Förmaksflimmer, angina, hemorragisk stroke.

Från sidan av blodbildningen: Delar - trombocytopeni, anemi.

Från nervsystemet: часто — периферическая нейропатия, huvudvärk, larm, sömnlöshet; нечасто — судороги, kollaps, amnesi, tremor, dåsighet, parestesi, gipesteziya, hypersomni, förvirring, desorientering, mardrömmar, sömnstörningar, nervositet, ovanliga drömmar.

Från sinnena: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, svindel.

Den andningsorganen: sällan - bronkospasm, andnöd vid ansträngning.

Från matsmältningssystemet: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, diarré, kräkningar, illamående, buksmärtor, flatulens, gastrit; sällan - pankreatit, hematemesis, stomatit, förstoppning, torrhet i munslemhinnan, vomiturition, hepatit, fettdegeneration i levern, cytolytisk hepatit, gepatomegaliya.

Patienter, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Från urinvägarna: часто — почечная недостаточность.

För huden: часто — сыпь; нечасто — отек лица, lipohypertrofi, natt svett, hyperhidros, prurigo, xeros, lipodystrofi, angioödem, erythema multiforme, Stevens-Johnson syndrom.

Metabolism: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hyperkolesterolemi, hypertriglyceridemi, hyperlipidemi, dyslipidemi; sällan – anorexi.

Laboratoriefynd: увеличение амилазы, lipas, totalkolesterol, LDL, TG, glukos, ALT, AKT, neutropeni.

Annat: часто — усталость; нечасто — вялость, Immunrekonstitutionssyndrom, överkänslighet, gynekomasti.

Наиболее частыми побочными эффектами были: hudutslag, diarré, illamående, hypertriglyceridemi.

Самая частая причина отмены препарата: hudutslag (легкая или умеренно выраженная, allmänhet macular, makulopapulära erytematösa eller), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (inte mer 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioödem, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Sällan (mindre 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Överdosering

Behandling: artificiell kräkningar, magpumpning, Aktivt kol, symtomatisk terapi.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Läkemedelsinteraktioner

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. PM, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, därigenom minska dess koncentration i plasma.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Etravirin är en svag inducerare av CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Följaktligen, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Följaktligen, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 en gång om dagen. Abacavir, эmtricitabin, lamivudin, stavudin, зидовудин выводятся преимущественно почками, förmodligen, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 en gång om dagen) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 en gång om dagen) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (bland annat som saquinavir) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 en gång om dagen) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 en gång om dagen) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 en gång om dagen), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 en gång om dagen), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 en gång om dagen), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 en gång om dagen) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 en gång om dagen) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 en gång om dagen) Det antas, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 en gång om dagen) Den kan användas utan dosjustering.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (Amiodaron, bepridil, disopyramid, flekainid, lidokain (I /), mexiletin, propafenon, kinidin), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, eventuellt, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, fenytoin (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, respektive, терапевтического эффекта.

Flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. Å andra sidan, etravirin är i stånd att reducera koncentrationen av ketokonazol och itrakonazol plasma, eftersom de är också substrat för CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, och därför, tydligen, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 en gång om dagen) в плазме на 53%; Emellertid, концентрация его активного метаболита (14-hydroxi-klaritromycin) ökar med 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Därför, för att behandla infektioner, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. PM, t.ex, azitromycin.

Rifampicin, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, respektive, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 en gång om dagen) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, och därför, tydligen, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexametason (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, respektive, терапевтического эффекта. Dexametason (utom för utvärtes bruk) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, speciellt när långtidsbehandling.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (etinylöstradiol, noretisteron) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

ЗВЕРОБОЙ ПРОДЫРЯВЛЕННЫЙ (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, respektive, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 en gång om dagen) sista dosen måste justeras för att uppnå önskad klinisk effekt (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

Pravastatin, tydligen, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatin, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

Fluvastatin, rosuvastatin och, mindre, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Det kan vara nödvändigt att justera deras doser.

Ranitidin (150 mg 2 en gång om dagen) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (cyklosporin, sirolimus, takrolimus) Man måste vara försiktig, etravirin kan förändras som koncentrationer i plasma.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% och 41% respektive).

Omeprazol (40 mg 1 en gång om dagen) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Paroxetin (40 mg 1 en gång om dagen) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, saquinavir och tipranavir; med nukleosid eller nukleotid omvänt transkriptashämmare: zalcitabin, didanozinom, stavudin, abakavir och tenofovir; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, delavirdin och nevirapin, såväl som i kombination med fusionshämmaren enfuvirtid.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, lamivudin och zidovudin.

Försiktighetsåtgärder

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, och, eventuellt, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. För behandling av patienter, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Bland patienter, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (bildandet av fett puckel). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, liksom mellan lipoatrofi och nukleosid omvänt transkriptas-hämmare. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (ålderdom, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, om nödvändigt, behandling.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, efavirenz och / eller nevirapin patienter, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.