Cetuximab

När ATH:
L01XC06

Farmakologisk verkan

Anticancerläkemedel. Det är en chimär monoklonal IgG1-antikropp, riktad mot den epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR).

signalering пути РЭФР вовлечены в контроль выживания клетки, в развитие клеточного цикла, ангиогенез, миграцию клеток и клеточную инвазию/процесс метастазирования.

Цетуксимаб связывается с РЭФР с аффинностью, которая примерно в 5-10 раз превышает таковую, характерную для эндогенных лигандов. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных лигандов РЭФР, что приводит к ингибированию функций рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию РЭФР, что может приводить к отрицательной регуляции рецептора. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки в отношении экспрессирующих РЭФР опухолевых клеток. В исследованиях in vitro и in vivo Цетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР. In vitro Цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. In vivo Цетуксимаб ингибирует продукцию ангиогенных факторов в опухолевых клетках и снижает активность ангиогенеза и метастазирования опухолей.

Появление антихимерных антител у человека (ЧАХА) является результатом воздействия класса химерных антител. Современные данные по выработке ЧАХА ограничены. Generellt, измеряемые титры ЧАХА выявляются у 3.7% изученных больных с частотами от 0% till 8.5% в исследованиях с подобными показаниями. На настоящее время отсутствуют четкие данные о нейтрализующем действии ЧАХА на Цетуксимаб. Появление ЧАХА не коррелированно с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими нежелательными эффектами цетуксимаба.

Farmakokinetik

В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 till 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Absorption och distribution

При назначении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м2площади поверхности тела среднее значение Cmax составляло 185±55 мкг/мл. Средний Vd был примерно эквивалентным сосудистой области (2.9 л/м2 в диапазоне от 1.5 till 6.2 л/м2). Средний клиренс соответствовал 0.022 л/ч/м2 площади поверхности тела.

Сывороточные концентрации достигали стабильных значений через 3 недели применения цетуксимаба в режиме монотерапии. Среднее значение пика концентрации составляло 155.8 mikrogram/ml vid 3 vecka och 151.6 mikrogram/ml vid 8 veckor, på samma gång, соответствующее среднее значение сниженных концентраций составляло 41.3 och 55.4 ig / ml, respektive. В исследовании по комбинированному назначению цетуксимаба с иринотеканом среднее значение снижения концентраций соответствовало 50.0 mikrogram/ml vid 12 veckor och 49.4 mikrogram/ml vid 36 veckor.

Metabolism och utsöndring

Описаны несколько путей, которые могут вносить свой вклад в метаболизм антител. Все эти пути включают биодеградацию антител до более мелких молекул, то есть малых пептидов или аминокислот.

Цетуксимаб имеет продолжительный T1/2 с варьированием значений в диапазоне от 70 till 100 ч в указанной дозе.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, kön, ålder, функции почек и печени.

Vittnesbörd

— метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией;

— монотерапия метастатического колоректального рака в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана;

— местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией;

— рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.

Dosregim

Цетуксимаб вводят в виде в/в инфузии со скоростью не более 10 mg / min (5 ml / min). Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами.

При всех показаниях препарат вводят 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии и далее в дозе 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.

При комбинированной терапии колоректального рака иринотекан обычно назначается в той же дозе, которая применялась при последнем курсе предшествующей иринотекан-содержащей химиотерапии. Однако следует придерживаться рекомендаций по модификации доз иринотекана, изложенных в информации о данном лекарственном препарате. Иринотекан вводят не ранее чем через 1 ч после окончания инфузии цетуксимаба. Терапию цетуксимабом рекомендуется продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

При применении цетуксимаба для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи в сочетании с лучевой терапией, лечение цетуксимаба рекомендуется начинать за 7 дней до начала лучевого лечения и продолжать еженедельные введения препарата до окончания лучевой терапии.

Рекомендации по корректировке дозового режима

При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute применение цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае уменьшения степени токсичности реакции до 2 grader.

Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения дозы.

При вторичном и третичном развитии тяжелых кожных реакций применение цетуксимаба снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить с применения препарата в более низких дозах (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 – после третьего), если степень токсичности реакции снизилась до 2 grader.

Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию цетуксимабом следует прекратить.

Villkor för användning av läkemedlet

Цетуксимаб вводят в/в через внутренний линейный фильтр с использованием инфузионного насоса, гравитационной капельной системы или шприцевого насоса.

Для вливания необходимо использовать отдельную инфузионную систему. В конце инфузии систему следует промыть стерильным 0.9% natriumkloridlösning.

Цетуксимаб представляет собой бесцветный раствор, который может содержать беловатые аморфные частицы препарата, которые не оказывают влияния на его качество. Icke desto mindre, раствор должен быть профильтрован через внутренний линейный фильтр с размером пор в 0.2–0.22 микрометра во время введения препарата.

Цетуксимаб совместим с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными мешками для инфузионных растворов, с полиэтиленовыми, этилвинилацетатными, поливинилхлоридными, полибутадиеновыми или полиуретановыми инфузионными системами и с полиэтерсульфоновыми, полиамидными или полисульфоновыми линейными фильтрами.

Цетуксимаб нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Фильтрация в системе с инфузионным насосом или гравитационной капельницей.

Перед введением необходимое количество препарата с помощью стерильного шприца (минимальный объем 50 ml) переносится из флаконов в стерильный контейнер или мешок для инфузионных растворов. Далее следует установить в инфузионную систему соответствующий линейный фильтр, который необходимо смочить перед началом инфузии цетуксимабом или 0.9% стерильным раствором натрия хлорида. Используя гравитационную капельницу или инфузионный насос следует установить скорость введения в соответствии с рекомендациями.

Фильтрация в системе со шприцевым насосом

Перед введением необходимое количество препарата из флакона набирается в стерильный шприц минимальным объемом в 50 ml. Шприц с раствором препарата устанавливается в шприцевой насос. Соответствующий линейный фильтр подсоединяется к набору для инфузий, затем инфузионная система подсоединяется к шприцу. Следует установить скорость введения в соответствии с указаниями и начать инфузию после предварительного смачивания линейного фильтра цетуксимабом или стерильным 0.9% natriumkloridlösning. Повторить процедуру до полного вливания рассчитанного объема препарата.

При появлении признаков закупорки фильтра во время инфузии его необходимо заменить.

Раствор цетуксимаба не содержит антибактериальных консервантов или бактериостатических компонентов в связи с чем, при обращении с ним следует строго соблюдать правила асептики. Препарат рекомендуется использовать как можно быстрее после вскрытия флакона.

Если препарат не был использован сразу, время и условия хранения готового к применению препарата перед использованием не должны превышать 24 h vid en temperatur från 2° till 8° c.

При употреблении препарат сохраняет свои химические и биохимические свойства в течение 20 ч при 25°С.

Sidoeffekt

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении цетуксимаба, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: Ofta (? 1/10), ofta (från ? 1/100 till <1/10), sällan (från ? 1/1000 till <1/100), sällan (från ? 1/10000 till <1/1000), sällan (<1/10000).

Infusionsreaktioner: очень часто – слабо или умеренно выраженные лихорадка, frossa, illamående, kräkningar, huvudvärk, yrsel, andfåddhet; ofta – выраженные инфузионные реакции (обычно развиваются в течение первого часа первой инфузии и в редких случаях могут привести к летальному исходу), включающие в себя обструкцию дыхательных путей (bronkospasm, stridor, heshet, затруднение речи), krapivnicu, sänkning av blodtrycket, förlust av medvetandet, stenokardiю. Основной механизм развития этих реакций не установлен. Возможно некоторые из них могут носить анафилактоидную/анафилактическую природу.

Dermatologiska reaktioner: очень часто – акне-подобная сыпь и/или кожный зуд, xeros, peeling, hypertryhoz, nagelförändringar (t.ex, paronixija). IN 15% дерматологические реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развиваются в первые 3 недели лечения и обычно проходят без последствий после отмены препарата (при соблюдении рекомендаций по коррекции режима дозирования). Нарушение целостности кожного покрова в отдельных случаях может привести к развитию суперинфекций, которые могут вызвать воспаление подкожной жировой клетчатки, рожистое воспаление и даже стафилококковый эпидермальный некролиз (Lyells syndrom) или сепсис.

Den andningsorganen: очень часто – одышка.

På den del av organet sikt: часто – конъюнктивит.

Från matsmältningssystemet: очень часто – незначительное или умеренное повышение активности печеночных ферментов (IS, ALT, Alkaliskt fosfatas).

Annat: gipomagniemiya; при комбинации с иринотеканом развиваются характерные для иринотекана побочные реакции (профиль безопасности иринотекана и цетуксимаба при их совместном применении не меняется); в комбинации с лучевой терапией дополнительно отмечаются нежелательные эффекты, связанные с лучевой терапией, при этом мукозиты и лучевые дерматиты развиваются несколько чаще, чем при проведении одной лучевой терапии.

Kontra

- Graviditet;

- Amning (amning);

- Barnens ålder (effekt och säkerhet har inte fastställts);

— выраженная (3 eller 4 grader) повышенная чувствительность к цетуксимабу.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функций печени и/или почек (данных по применению цетуксимаба при показателях билирубина более чем в 1.5 gånger, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1.5 превышающих ВГН в настоящее время нет), undertryckande av benmärg hematopoiesis, сердечных и легочных заболеваниях в анамнезе, а в пожилом возрасте, при снижении функционального статуса.

Graviditet och amning

Применение препарата противопоказано при беременности и в период лактации.

Во время лечения цетуксимабом, а также на протяжении как минимум 3 мес после завершения лечения, необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Ansökan om kränkningar av leverfunktion

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции печени.

Ansökan om kränkningar av njurfunktionen

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек.

Försiktighetsåtgärder

Терапию цетуксимабом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.

При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 ч после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.

Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.

Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения леченияцетуксимабом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.

Особое внимание следует уделять ослабленным пациентам со сниженным функциональным статусом и пациентам с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.

Одышка может развиться в течение короткого времени после введения цетуксимаба, как один из симптомов инфузионной реакции, но также она наблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, va, kanske, было связано с основным заболеванием. Факторами риска для возникновения одышки, которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилой возраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/или дыхательной функции в анамнезе. При появлении одышки во время курса терапии цетуксимабом, больного следует обследовать на предмет выявления признаков прогрессирования легочных заболеваний. Описаны отдельные случаи интерстициальных легочных нарушений, для которых не было выявлено причинной взаимосвязи с применением цетуксимаба. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии цетуксимабом, лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

При возникновении кожных реакций 3-4 степени доза и режим введения цетуксимаба должны быть скорригированы в соответствии с приведенными выше рекомендациями.

При использовании цетуксимаба в комбинации с иринотеканом следует внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению иринотекана.

К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у пациентов с нормальной функцией почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали ВГН более чем в 1.5 gånger, а уровень трансаминаз более чем в 5 tid).

Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения, dvs.. при уровне гемоглобина < 9 g / dl, содержании лейкоцитов < 3000/l, абсолютном числе нейтрофилов <1500/мкл и числе тромбоцитов < 100 000/l.

Användning i Pediatrics

Безопасность и эффективность применения цетуксимаба у детей не изучена.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, kräver hög koncentration och hastighet av psykomotoriska reaktioner.

Överdosering

Fall av överdos har inte beskrivits. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, которые бы превышали 500 мг/м2 площади поверхности тела.

Läkemedelsinteraktioner

Information om hur du, что иринотекан оказывает влияние на профиль безопасности цетуксимаба и наоборот отсутствуют. При совместном назначении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих препаратов не наблюдалось.

Других исследований по взаимодействиюцетуксимаба у человека не проводилось.

Из-за отсутствия данных исследований по совместимости смешивать цетуксимаб с другими лекарственными препаратами запрещается.