ATRIANS

Aktivt material: неларабин
När ATH: L01BB07
CCF: Anticancerläkemedel. Antimetaʙolit
ICD-10 koder (vittnesmål): (C) 91,0
När CSF: 22.02.02
Tillverkare: GlaxoSmithKline Trading Company (Ryssland)

FARMACEUTISK FORM, SAMMANSÄTTNING OCH FÖRPACKNING

Lösning för infusion klar, färglös, utan synliga mekaniska inneslutningar.

Hjälpämnen: natriumklorid, saltsyra, Natriumhydroxid, vatten d / och.

50 ml – flaskor (6) – förpackningar kartong.

Farmakologisk verkan

Anticancerläkemedel. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, Följaktligen, гибель клетки. In vitro visades, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

Farmakokinetik

Absorption

C_max ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, än C_max неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 mg / m² взрослым больным средние значения C_max неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, respektive.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, respektive, после инфузии 1500 mg / m². Внутриклеточная C_max для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_max и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

Fördelning

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_d. V_d в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, respektive, 115 л/м² och 89.4 л/м². I Кажущийся_d ара-Г составляет 44.8 л/м² och 32.1 л/м² hos vuxna och barn, respektive.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, inkl. при схеме введения “1, 3, 5 dag”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_max och AUC(_0-t) на третий день лечения на 50% och 30%, respektive, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

Metabolism

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Förutom, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

Avdrag

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, T_1/2 är, respektive, 30 Gruvor och 3 ч после инфузии в дозе 1500 mg / m².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 till 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, respektive, 138 л/ч/м² och 125 л/ч/м² i en dag 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 л/ч/м² vuxna och 10.8 л/ч/м² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, respektive, 5.3% och 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 ml / min, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 ml / min) и умеренной степени (CC mindre än 50 ml / min) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

Klinisk effekt och säkerhet

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) i 18% fall (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 till 195+ veckor; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (Grupp 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% fall (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 till 36.4 veckor; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 från 27 patienter, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 patienter (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 från 7 patienter, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. I 3 av dem (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

Vittnesbörd

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

Dosregim

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

Till Vuxen (16 och äldre) Den rekommenderade dosen är 1500 mg / m² I /, under 2 Nej, в дни 1, 3 och 5 varje 21 dag.

Till barn (till 16 år) Den rekommenderade dosen är 650 mg / m², I /, under 1 Nej, последовательно 5 dagar (dagar 1-5) varje 21 dag.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при kränkningar njurfunktion (CC mindre än 50 ml / min). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для patienter med nedsatt leverfunktion.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

Sidoeffekt

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 vuxna och 84 barn, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: uttröttbarhet, gastrointestinala störningar, kränkning av hematopoies, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: Ofta (≥1 / 10), ofta (≥ 1/100, <1/10), ibland (≥1 / 1000, <1/100), sällan (≥1 / 10 000, <1 /1000), sällan (<1/10 000), inklusive enskilda fall.

Infektioner och infestationer: Ofta – infektion, inklusive sepsis, бактериемию, lunginflammation, svampinfektioner. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – tumörlyssyndrom.

Metabolism: Ofta – kaliopenia (barn); ofta – kaliopenia (vuxna), hypokalcemi, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (barn), anorexi (vuxna), увеличение концентрации креатинина в крови.

Från det hematopoietiska systemet: Ofta – febril neutropeni (vuxna), neutropeni, leukopeni (barn), trombocytopeni, anemi; ofta – febril neutropeni (barn), leukopeni (vuxna).

Kardiovaskulära systemet: часто у взрослых – sänkning av blodtrycket.

Den andningsorganen: очень часто у взрослых – andfåddhet, hosta; ofta – pleurautgjutning, свистящие хрипы

Från matsmältningssystemet: очень часто у взрослых – diarré, illamående, kräkningar, förstoppning; часто у взрослых – stomatit, magont, barn – diarré, stomatit, illamående, kräkningar, förstoppning.

Lever och gallvägar: очень часто у детей – ökad aktivitet av levertransaminaser; ofta – giperʙiliruʙinemija, vuxen – ökning av koncentrationen av ASAT.

På den del av rörelseapparaten: очень часто у взрослых – myalgi; часто у взрослых – muskelsvaghet, ryggvärk, artralgi, smärta i armar och ben, barn – artralgi, smärta i armar och ben.

Från kroppen som en helhet: очень часто у взрослых – svullnad, perifert ödem, feber, smärta, uttröttbarhet, trötthet; часто у взрослых – gångstörning, barn – feber, smärta, uttröttbarhet, trötthet.

Со стороны органов зрения: часто у взрослых – suddig syn.

Från nervsystemet: очень часто у взрослых – yrsel, снижение чувствительности, parestesi, dåsighet, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), huvudvärk, barn – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), huvudvärk; часто у взрослых – förvirring, amnesi, dysgeusi, нарушение контроля равновесия тела, suddig syn, konvulsioner (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), ataxi, tremor, barn – dåsighet, снижение чувствительности, parestesi, konvulsioner (включая конвульсии, status epilepticus, большой эпилептический приступ), tremor, ataxi, förvirring; sällan – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

Kontra

- Överkänslighet mot någon komponent av läkemedlet.

Graviditet och amning

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (amning) Nej.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Försiktighetsåtgärder

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 och äldre). Kanske, att patienter 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

Överdosering

Не существует специфического антидота.

Symptom: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

Behandling: symptomatisk behandling. Hemodialys är inte effektiv.

Läkemedelsinteraktioner

30-minut infusion 30 mg / m² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Förutom, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (mindre 25%) и не зависит от концентрации. Sålunda, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

Villkor för tillhandahållande av apotek

Läkemedlet är släppt under receptet.

Villkor

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. Hållbarhetstid – 3 år.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 Nej.