Aliskiren

När ATH:
C09XA02

Farmakologisk verkan

Antihypertensiva medel, Renin-hämmare, selektiva nepeptidnoj struktur. Njure Renin utsöndring och aktivering av RAAS uppstår när minska BCC и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид – ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, delvis, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, va, så småningom, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Beredningar, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (effekt av den första dosen) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Farmakokinetik

После приема внутрь время достижения Cmax алискирена в плазме крови составляет 1-3 Nej, абсолютная биодоступность – 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 till 600 mg.

Css алискирена в плазме крови достигается между 5 och 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/ и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний Vd в равновесном состоянии составляет около 135 l, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Средний T1/2 алискирена составляет 40 Nej (Det varierar mellan 34 till 41 Nej).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Om 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 l /.

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения Css увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 Parlamentet på Child-Pugh).

Vittnesbörd

Arteriell hypertension.

Dosregim

Den rekommenderade startdosen är 150 mg 1 раз/ При недостаточном контроле АД через 2 veckor kan dosen 300 mg 1 tid /

Sidoeffekt

Från matsmältningssystemet: ofta – diarré.

Dermatologiska reaktioner: ibland – hudutslag.

Från laboratorieparametrar: sällan – незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (i genomsnitt 0.05 ммоль/л и 0.16% respektive), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% jämfört med 0.6% placebo).

Allergiska reaktioner: i vissa fall – angioödem.

Kontra

Barn och tonåringar enligt 18 år, graviditet, laktation (amning), повышенная чувствительность к алискирену.

Graviditet och amning

Kontraindicerat för användning under graviditet och amning (amning).

Försiktighetsåtgärder

С осторожностью следует применять алисикирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, diabetes, сниженным ОЦК, hyponatremi, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: hos patienter med nedsatt kraftigt njurfunktion (serumkreatinin >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 ml / min), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (mer 9 Parlamentet på Child-Pugh), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, patienter, diabetes mellitus, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (t.ex, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, lemmar, läppar, språk).

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, kreatinin, urea, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (inkl. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Läkemedelsinteraktioner

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Cmax или AUC: valsartan (снижение на 28%), metformin (снижение на 28%), amlodipin (öka med 29%), cimetidin (öka med 19%).

Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, sådan, som atenolol, Digoxin, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (dos 80 mg /) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (dos 300 mg /) på 50%.

При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 mg) и алискирена(300 mg) наблюдается повышение Cmax последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 gånger. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 gånger. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 och 600 mg), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 mg) i 2.5 och 5 gånger respektive (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% och 49% respektive. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, kaliumsparande diuretika, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.