Сунитиниб

Код АТХ:
L01XE04

Фармакологическое действие

Ингибирует рецепторы различных тирозинкиназ (более 80), участвующих в процессах роста опухолей, патологического ангиогенеза и образования метастазов. Мощный ингибитор рецепторов тромбоцитарного фактора роста (альфа и бета), рецепторов фактора роста сосудистого эндотелия (1, 2 и 3), рецептора фактора стволовых клеток, рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3, рецептора колониестимулирующего фактора 1R и рецептора нейротрофического глиального фактора.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается при приеме внутрь. TCmax — 6–12 ч. Объем распределения 2230 л. Метаболизируется при участии CYP3A4, в результате чего образуется основной активный метаболит, который далее метаболизируется CYP3A4. Доля активного метаболита составляет 23–37% от величины AUC. Css сунитиниба и его активного метаболита достигаются через 10–14 дней. К 14 дню суммарная концентрация сунитиниба и его активного метаболита в плазме составляет 62,9–101 нг/мл. Связь сунитиниба и его метаболита с белками плазмы — 95 и 90% соответственно, без явной зависимости от концентрации в пределах от 100 до 4000 нг/мл. T1/2 сунитиниба и его активного метаболита — 40–60 и 80–110 ч соответственно. При повторном ежедневном применении происходит 3–4-кратное накопление сунитиниба и 7–10-кратное накопление его основного метаболита. Общий клиренс при приеме внутрь — 34–62 л/ч. Выводится с калом (61%), с мочой (16% — в виде неизмененного препарата и метаболитов).

Показания

Гастроинтестинальные стромальные опухоли при отсутствии эффекта от терапии иматинибом вследствие резистентности или непереносимости. Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак у пациентов, не получавших ранее специфического лечения или при отсутствии эффекта от терапии цитокинами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (эффективность и безопасность не установлена).

С осторожностью. Удлинение интервала QT в анамнезе, одновременный прием антиаритмических ЛС или мощных ингибиторов CYP3A4 (могут повышать концентрацию сунитиниба в плазме), аритмия, брадикардия, нарушения электролитного баланса, почечная/печеночная недостаточность.

Режим дозирования

Внутрь, обычно по 50 мг в день в течение 4 нед с последующим перерывом в 2 нед (режим 4/2). Суточная доза — 25–87,5 мг. Полный цикл терапии — 6 нед.

Если прием препарата был пропущен, восполнять пропущенную дозу не следует. Необходимо принять обычную назначенную дозу препарата на следующий день.

Побочное действие

Легочная эмболия (1%), тромбоцитопения (1%), опухолевое кровотечение (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%), повышение АД (0,4%).

Венозная тромбоэмболия у пациентов с метастатическим почечноклеточным раком (легочная эмболия (4 ст.) и тромбоз глубоких вен (3 ст.)) — 2%, у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями — 3%.

В 20% случаях: усталость, диарея, тошнота, стоматит, диспепсия (в т.ч. рвота), изменение окраски кожи, нарушение вкуса, анорексия.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

Со стороны органов кроветворения: очень часто и часто — анемия, нейтропения, тромбоцитопения; часто — лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — извращение вкуса, диарея, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диспепсия, гастралгия; очень часто или часто — анорексия, запор, глоссодиния (невралгия языка), метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — боль во рту, гастро-эзофагеальный рефлюкс; нечасто — панкреатит; редко — желудочно-кишечная перфорация.

Со стороны кожных покровов: очень часто — изменение окраски кожи, ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), сыпь (эритематозная, пятнистая, папулезная, отрубевидная, генерализованная, псориазоподобная), волдыри; очень часто или часто — изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — алопеция, шелушение кожи, кожный зуд, эксфолиативный дерматит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, бессонница или повышенная сонливость, депрессия.

Со стороны ССС: очень часто — повышение АД; часто — снижение фракции выброса ЛЖ, венозная тромбоэмболия (легочная эмболия, тромбоз глубоких вен); нечасто — ХСН, в т.ч. застойная, нарушение функции ЛЖ, редко — удлинение интервала QT, мерцание и трепетание желудочков по типу «пируэт».

Со стороны мочевыделительной системы: часто — изменение окраски мочи.

Со стороны дыхательной системы: очень часто или часто — носовое кровотечение; часто — одышка, боль в гортани, глотке.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение концентрацию ТТГ.

Прочие: очень часто — астения; очень часто или часто — повышение активности липазы; часто — слезотечение, снижение массы тела, лихорадка, озноб, периферические отеки, периорбитальный отек, обезвоживание, повышение КФК и амилазы; нечасто — кровотечения из опухолей, гриппоподобный синдром. У больных с метастазами в головной мозг или с синдромом обратимой лейкоэнцефалопатии описаны случаи судорог.

Передозировка

Лечение: симптоматическое, индукция рвоты, промывание желудка, специфического антидота нет.

Лекарственное взаимодействие

Кетоконазол (ингибитор CYP3A4) повышает Cmax и AUC сунитиниба и его активного метаболита на 49% и 51% соответственно. Др. ингибиторы CYP3A4 (в т.ч. ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин или грейпфрутовый сок) повышают концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с ингибиторами CYP3A4 или выбирать препарат с минимальной ингибирующей активностью в отношении CYP3A4.

Рифампицин (индуктор CYP3A4) снижает Cmax и AUC на 23% и 46% соответственно. Др. индукторы CYP3A4 (в т.ч. дексаметазон, фенитоин, карбмазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя) могут снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного приема с индукторами CYP3A4 или выбирать альтернативный препарат с минимальной индуцирующей активностью в отношении CYP3A4.

Особые указания

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми ЛС.

В начале каждого цикла терапии следует проводить полный анализ гематологических показателей, т.к. возможно кровотечение из опухоли.

Во время терапии пациентов следует периодически наблюдать с целью выявления симптомов ХСН; фракцию выброса ЛЖ рекомендуется оценивать до начала терапии и периодически во время лечения. При проявлении клинических признаков ХСН лечение сунитинибом следует прекратить. При отсутствии клинических признаков ХСН, но с показателями фракции выброса ЛЖ менее 50% или уменьшении этого показателя более 20% по сравнению с исходным (до начала терапии), дозу сунитиниба рекомендуется уменьшить или прекратить прием препарата.

При концентрациях, примерно в 2 раза превышающих терапевтические, сунитиниб способствует удлинению интервала QT, поэтому до начала терапии и в процессе лечения рекомендуется ЭКГ-контроль.

Во время лечения необходим контроль АД. У пациентов с тяжелой формой артериальной гипертензии, не поддающейся лечению, рекомендуется временное прекращение терапии. Терапию возобновляют, как только удается нормализовать АД.

У пациентов с симптомами гипотиреоза необходимо контролировать функцию щитовидной железы.

Во время лечения может наблюдаться изменение окраски кожи вследствие наличия в препарате красителя (желтого), также может происходить обесцвечивание волос или кожи.

Во время лечения необходимо контролировать активность липазы и амилазы в сыворотке крови.

Пациентам с метастазами в головной мозг, судорогами в анамнезе и/или симптомами обратимой задней лейкоэнцефалопатии (внутричерепная гипертензия, головная боль, заторможенность, нарушение умственной деятельности, потеря зрения, включая кортикальную слепоту), необходим контроль, включая АД. В случае появления судорог или симптомов обратимой задней лейкоэнцефалопатии на фоне терапии рекомендуется временно прекратить прием препарата.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после его прекращения необходимо использовать надежные методы контрацепции.

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.